世界肝炎日: 創新PD-1抑制劑開啟中國式「肝癌」治療新紀元

今年7月28日是第九個「世界肝炎日」，世界衛生組織提倡：「為消除肝炎投資」， 鼓勵人們主動接受肝炎預防、檢測和治療服務^[1]。慢性肝炎是大陸乃至全球所面臨的重要的公共衛生問題，由其引起的肝硬化乃至肝癌問題十分突出。

眾所周知，中國的人口占全球1/5，但中國肝癌的發病和死亡人數都超過全球一半，嚴重威脅大陸人民的生命與健康。因此，加快研發腳步，不斷優化各種手段進行綜合治療，為廣大肝癌患者帶來希望，是中國制藥企業共同努力的目標。

日前，由恒瑞醫藥主辦的肝癌介入治療領域高峰論壇在上海盛大召開。此次會議聚集了國內肝癌領域眾多知名專家，共同展望肝癌免疫治療新形勢和新方向，並回顧了卡瑞利珠單抗治療晚期肝癌的相關臨床研究與實踐最新進展。

讓我們回顧當日盛況，聽一聽「大咖們」是怎麼說的吧！

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「中國式」癌中之王

如何有效攻克？

原發性肝癌，高惡難治，一直被稱為「癌中之王」，是人類最難攻克的癌症之一。肝癌全球常見，尤其在大陸高發，且大陸的肝癌與歐美、日本的肝癌，在許多方面很不一樣。

大陸成人中有8%是乙肝病毒攜帶者。目前，中國有80%的肝癌的肝癌都是由乙肝轉化而來的，原本的基礎肝病（肝炎、肝硬化和肝功能異常等），加上惡性腫瘤，相互影響，導致病情複雜，顯著加大診療的難度。大多數肝癌患者一經發現已是晚期，失去了手術機會；如果只是支持對症治療的話，在歐美國家晚期肝癌患者的自然生存期是9-12個月，而在中國只有3-4個月。因此對於中晚期肝癌而言，藥物治療就顯得尤為重要。」

然而，目前晚期肝癌藥物治療的療效仍非常有限。過去國內外學者進行了大量的艱苦探索，但進展緩慢，效果並不理想。近十年，針對晚期肝癌的藥物並沒有在療效上取得較大突破。

靶向治療遲遲難以取得突破，研究者轉而往其他方向尋找出路。隨著相關臨床試驗的開展，腫瘤免疫治療因其突出的有效性和安全性，在中晚期肝癌的治療中受到越來越廣泛的關注，卡瑞利珠單抗等PD-1抑制劑為肝癌領域帶來有力抗擊新武器，開啟優化治療新紀元。

復旦大學附屬中山醫院樊嘉院士表示，卡瑞利珠單抗在多個癌種的研究結果受到廣泛關注和認可，在肝癌領域也取得非常令人鼓舞的結果。近期，卡瑞利珠單抗已向NMPA遞交治療肝細胞癌適應症，已被納入優先審評名單，是國內第一個申請肝癌適應證的PD-1抑制劑。期待通過其與先有治療手段的優化聯合，為廣大患者帶來福音。

天津市腫瘤醫院郭志教授郭志教授則表示，卡瑞利珠單抗等免疫治療藥物能夠與介入治療以及其他的治療方案或藥物更好地聯合應用，達到1+1＞2，甚至1+1+1＞3的目的，從而提高晚期肝癌患者的治療效果，最大化患者的治療獲益！

北京大學第一醫院鄒英華教授在致辭中指出，當前肝癌治療原則仍是以手術切除、介入治療等為主的多模式綜合治療，相信隨著PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗的成功上市，會給介入治療與免疫治療的聯合應用提供很好的探索機會，有望將肝癌領域治療水平推向新的高度。

恒瑞醫藥首席醫學官鄒建軍女士回顧了卡瑞利珠單抗的研發歷程，並梳理其主要特點和臨床研究進展。作為恒瑞自主研發的人源化抗PD-1 IgG4單克隆抗體，卡瑞利珠單抗有獨特的PD-1結合表位，與其他同類產品不同。卡瑞利珠單抗在體內PD-1受體占有率（RO）高，I期臨床研究顯示，單次給藥後第22天PD-1受體占有率超過95%。

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PD-1突破肝癌十年治療困局

究竟肝癌免疫治療是如何改寫現有的治療格局？在此，我們可以先回顧一下近十年肝癌治療之路：

• 2008年，中國上市了肝癌的第一個分子靶向藥物，客觀有效率為2-3%（即：100個人當中僅2-3個人用藥後，腫瘤可以明顯縮小，同時，中位生存期能延長兩個多月。）

• 2010年，含奧沙利鉑的系統化療EACH研究結果公布，客觀有效率提高到8.6%，中位生存期延長近3個月。

• 2018年，目前已進行的初步研究數據顯示，PD-1抑制劑，即使單藥使用，一線治療，就是從未用過藥的初治的肝癌病人，高達20%左右有效，而二線治療的病人有15%左右有效；患者中位生存期，一線治療能達到近28.6個月，二線治療可以達到15.1個月。

對此，復旦大學附屬腫瘤醫院孟志強教授介紹道，肝癌的免疫治療是非常鼓舞人心的！卡瑞利珠單抗二線治療中國晚期肝癌患者的隨機多中心Ⅱ期研究是全球樣本量最大（220例）、入組人群為HBV感染比例最高（84%）的肝癌免疫治療Ⅱ期臨床研究，結果顯示中國創新藥卡瑞利珠單抗單藥治療晚期肝癌的療效與納武利尤單抗和帕博利珠單抗相當，ORR為13.8%，6個月總生存（OS）率達74.7%。該研究是截至目前全球範圍內PD-1/PD-L1抑制劑二線及以上治療晚期HCC患者樣本量最大的Ⅱ期臨床研究，也是針對乙肝病毒相關肝癌患者規模最大的臨床研究。

據悉，最近恒瑞醫藥已向國家臨床藥監局提交了卡瑞利珠單抗的肝細胞癌Ⅱ期臨床試驗報告，申請擴增肝細胞癌適應證，已獲審評中心受理並納入擬優先審評品種公示名單。

但孟志強教授也指出，13.8％的數字還只是起點。目前有研究顯示，相比於卡瑞利珠單抗單藥治療晚期肝癌，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療，可能進一步提升針對「中國式」肝癌的治療成功率。

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免疫聯合介入治療成未來趨勢

中國PD-1抑制劑立足「中國式」肝癌

現實中，攻克「癌中之王之路並不容易，解決免疫單藥治療有效率偏低，如何利用免疫聯合介入等方案治療肝癌成為專家學者研究趨勢的重中之重。

浙江省腫瘤醫院邵國良教授道，已有研究證實，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療晚期肝癌能誘導腫瘤內異常血管正常化，逆轉免疫抑制微環境，具有協同增效的作用, 目前已經行的初步臨床研究數據顯示，ORR達50.0%, mPFS為7.2個月。

中國人民解放軍總醫院盧實春教授在報告中提出，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼二線治療晚期肝癌的前瞻性、單臂、開放標籤的I期研究顯示，截至數據發表，仍有87.5%的患者持續應答，進一步證實免疫記憶帶來長期生存獲益的優越性。

此外，多項免疫聯合介入治療中晚期肝癌的研究正在積極開展，免疫聯合介入的時機、方式、優勢人群、療效和安全性均在探索中。相信未來，聯合治療將更廣泛地運用於腫瘤免疫治療的各個方面，從而增加晚期肝癌患者生存獲益。

復旦大學附屬中山醫院孫惠川教授在題為「免疫治療在肝細胞癌術後輔助治療的探索」的報告中指出，免疫治療貫穿於肝癌的全程治療，無論是短期內殺傷腫瘤細胞，還是長期控制腫瘤復發，對於早期手術患者的輔助免疫治療是有希望的探索方向。

相信未來，隨著臨床研究的進一步開展以及真實世界應用經驗的積累，相關免疫治療藥品將會在肝癌治療中發揮越來越重要的作用。同時，期待PD-1抑制劑免疫治療聯合化療、介入治療、靶向治療等相關研究能產生更多令人欣喜的結果，為腫瘤患者重燃生命的希望。

參考資料：

[1] https://www.who.int/zh/campaigns/world-hepatitis-day/2019