7月Nature雜誌不得不看的重磅級亮點研究

時間總是匆匆易逝，轉眼間7月份即將結束了，在即將過去的7月里Nature雜誌又有哪些亮點研究值得學習呢？小編對此進行了整理，與大家一起學習。

圖片來源：CC0 Public Domain

【1】Nature：科學家有望做到讓疲憊不堪的免疫細胞重新煥發活力 再次高效抑制癌症進展

doi：10.1038/s41586-019-1325-x

人類機體的免疫系統依賴於一種精細調節細胞類型之間的微妙平衡，這種平衡能幫助有效抑制細菌和癌細胞對機體產生有害影響；但在癌症和慢性感染中，這種平衡就會被打破，從而導致免疫系統功能異常或耗竭，最近，一項刊登在國際雜誌Nature上的研究報告中，來自賓夕法尼亞佩雷爾曼醫學院的科學家們通過研究發現，在不同類型免疫細胞中水平發生改變的名為TOX的特殊蛋白或能控制將要衰竭的細胞的身份，基於本文研究結果，研究人員有望尋找一種方法來準確識別腫瘤或感染位點會發生衰竭的免疫細胞類型，同時也能幫助研究人員通過重新振作衰減的T細胞來改善患者對癌症療法產生免疫反應的效率。

研究者E. John Wherry博士說道，TOX是衰竭T細胞的關鍵調節子，如今我們能夠設法對TOX進行工程化靶向修飾來逆轉或抑制T細胞的衰竭，從而有效抵禦機體感染或癌症發生。研究人員所研究的T細胞由三種類型，其依賴於不同身份之間的高效和協調轉換，當被特殊蛋白開始激活後，不成熟的T細胞就會就會開始復制，並且經歷精心策劃的分子重組程序成為效應T細胞（TEFF），從而產生能夠殺滅癌細胞的炎性細胞因子。

【2】Nature and Nat Medicine：癌症免疫療法新突破！工程化細菌充當「特洛伊木馬」有效抑制腫瘤進展！

doi：10.1038/nature18930 doi：10.1038/s41591-019-0498-z

最近，一項刊登在國際雜誌Nature Medicine上的研究報告中，癌症來自哥倫比亞大學的研究人員通過研究克服了上述問題，研究人員通過對一種非致病菌進行工程化修飾，使其能夠在實體瘤中定植，並且能夠安全地提供有效的免疫療法，這種工程化改造的非致病菌或能扮演「特洛伊木馬」來幫助抵禦腫瘤。研究者指出，這種新型療法不僅能夠使淋巴瘤小鼠模型集體的腫瘤完全消退，還能夠有效控制機體遠端並未進行注射的腫瘤病變。

研究者Tal Danino教授說道，發現未經治療的腫瘤與原發病灶對療法同時產生反應讓我們非常意外，這是繼細菌性癌症療法後第一個被稱為「局部效應」的證明；這意味著，我們能夠針對局部主要的腫瘤對細菌進行工程化修飾，隨後刺激宿主機體的免疫系統來尋找成像或其它手段無法檢測到的腫瘤和轉移。這項研究中，研究者將合成生物學技術和免疫學技術相結合對細菌進行工程化修飾使其能夠在腫瘤的核心區域生長並增殖；當細菌的數量達到一個臨界閾值時，非致病性的大腸桿菌就會進行編程產生自毀，隨後就能釋放療法，同時還能防止對機體其它部位造成破壞。隨後，一小部分細菌會通過裂解存活下來並且重新開始繁殖，其能夠允許在治療過的腫瘤中進行多次藥物傳遞。

【3】Nature：揭秘BRCA1基因功能有望幫助開發治療乳腺癌和卵巢癌的新型療法

doi：10.1038/s41586-019-1363-4

最近，一項刊登在國際雜誌Nature上的研究報告中，來自伯明翰大學等機構的科學家們通過研究發現了BRCA1基因發揮功能的新型通路，其可能有望幫助理解卵巢癌和乳腺癌發生的分子機制。

研究者Manolo Daza-Martin表示，沒有兩個人從生下來就是一樣的，因此不同人在一生中患病的風險也是並不相同的，這或許就是機體基因天然改變所造成的結果。除了發生自然變異以外，大約每一千人中就有一人會從父母一方遺傳BRCA1突變基因。此前研究結果表明，在細胞中BRCA1基因能夠產生幫助修復破碎DNA損傷的特殊蛋白，因此遺傳了錯誤BRCA1基因的人群或許就不太能夠有效修復機體中積累的DNA損傷了，這就會使其患卵巢癌和乳腺癌的風險增加。

【4】Nature：重磅！科學家發現免疫細胞會入侵老化大腦破壞新生神經細胞的產生

doi：10.1038/s41586-019-1362-5

最近，一項刊登在國際雜誌Nature上的研究報告中，來自史丹佛大學醫學中心的科學家們通過研究發現，免疫細胞能夠浸潤到老化大腦中罕見的新生神經細胞溫床（rare newborn nerve cell nurseries）中，通過在培養皿培養的細胞和活體動物機體中進行研究，結果表明，免疫細胞能夠分泌特殊的物質從而阻礙新的神經細胞產生。

雖然研究中的大多數實驗是在小鼠機體中進行的，但通過對人類屍體解剖的大腦組織進行分析，研究者證實了神經起源位點會被殺傷性T細胞所入侵。本文研究結果或能幫助尋找並追蹤促進老年人大腦功能普遍惡化的分子，同時還有望開發阻斷甚至逆轉大腦惡化的新型療法。研究者Anne Brunet博士說道，教科書告訴我們，免疫細胞並不會那麼容易就進入到健康的大腦中，而且這在很大程度上是正確的，但本文研究結果表明，免疫細胞不僅會進入健康老化的大腦中（包括人類大腦），其還會到達大腦中產生新生神經元的位點。

【5】Nature：重大進展！揭示在DNA復制期間保護復制叉新機制

doi：10.1038/s41586-019-1363-4

在DNA復制期間，復制叉遇到的問題不斷威脅著基因組的完整性。BRCA1、BRCA2和一部分范科尼貧血蛋白（Fanconi anaemia protein）通過涉及RAD51的途徑保護停滯的復制叉免受核酸酶的降解。BRCA1在復制叉保護中作出的貢獻和發揮的調節作用以及這種作用如何與它在同源重組中的作用相關聯在一起，仍然是不清楚的。

在一項新的研究中，來自英國伯明翰大學和帝國理工學院的研究人員發現BRCA1與BARD1形成的復合物而不是經典的BRCA1–PALB2相互作用是復制叉保護所必需的，相關研究結果發表在Nature期刊上；BRCA1-BARD1受到磷酸化指導的脯氨酰異構酶PIN1介導的構象變化的調節。PIN1活性增強BRCA1–BARD1與RAD51之間的相互作用，從而增加RAD51在停滯的復制叉結構中的存在。

圖片來源：MPI of Immunobiology and Epigenetics, Freiburg, Grün。

【6】Nature：重大進展！構建出人類肝臟的完整細胞圖譜，鑒定出新的肝細胞亞型

doi：10.1038/s41586-019-1373-2

肝臟是人體最大、功能最廣泛的器官之一。它將我們食物中的糖、蛋白和脂肪轉化為對身體有用的物質，並將它們釋放到細胞中。肝臟除了在人體新陳代謝中發揮作用外，還是一種免疫器官，對血液的排毒是必不可少的。最引人註目的是，當僅為原始質量的25%時，肝臟是唯一能夠恢復到原來大小的內臟器官。肝病是世界上最大的健康問題之一，也是死亡的主要原因。在德國，至少有500萬患者患有脂肪肝、肝癌或肝炎。盡管肝臟對人類健康具有極大的重要性，但是健康和患病組織中肝細胞類型的多樣性以及相關的分子和細胞過程尚未得到充分研究。

在一項新的研究中，來自德國弗賴堡大學、馬克斯普朗克免疫生物學與表觀遺傳學研究所和法國斯特拉斯堡大學的研究人員提供了人類肝臟組織的完整細胞圖譜。通過使用所謂的單細胞RNA測序技術，馬克斯普朗克免疫生物學與表觀遺傳學研究所的Dominic Grün團隊與斯特拉斯堡大學的Thomas F. Baumert團隊成功地構建出健康人肝臟中細胞群體的詳細圖譜。基於對來自9名人類供者的1萬個細胞的分析，這種細胞圖譜顯示了所有重要的肝細胞類型，包括肝實質細胞（hepatocyte，肝臟中的主要代謝細胞）、血管內皮細胞、肝臟駐留巨噬細胞和其他的免疫細胞類型，以及膽管細胞和肝上皮祖細胞。利用這些數據，人們可以以前所未有的分辨率捕獲細胞類型和細胞狀態的多樣性，並了解它們在發育過程中或疾病進展過程中如何發生變化，相關研究結果發表在Nature期刊上。

【7】Nature：腸道感染竟能引發帕金森病產生？

doi：10.1038/s41586-019-1405-y

在一項新的研究中，來自加拿大蒙特利爾大學和麥吉爾大學的研究人員證實在一種缺乏一個與人類帕金森病（Parkinson’s disease， PD）相關的基因的小鼠模型中，腸道感染能夠導致類似於這種疾病的病理特徵。這一發現擴展了他們近期的一項指出帕金森病具有主要的免疫成分的研究，這為開發治療這種疾病的策略提供了新的途徑，相關研究結果發表在Nature期刊上。

大約10％的帕金森病病例是由於編碼PINK1和Parkin等蛋白的基因發生突變造成的，這些蛋白與線粒體（細胞中產生能量的細胞器）有關。具有這些突變的患者在更早的年齡患上帕金森病。然而，在小鼠模型中，這些相同的突變不會產生疾病症狀，這導致許多科學家們得出結論，小鼠可能不適合用於研究帕金森病。

【8】Nature：中美科學家聯手揭示軍團菌效應蛋白SidJ調節磷酸核糖泛素化機制

doi：10.1038/s41586-019-1439-1

細菌病原體嗜肺軍團菌（Legionella pneumophila）使用通過它的Dot/Icm分泌系統遞送的數百種效應蛋白廣泛地調節宿主細胞功能，從而產生一種允許它復制的細胞內微環境（intracellular niche）。在這些效應蛋白中，SidE家族成員（SidEs）通過一種獨特的磷酸核糖泛素化（phosphoribosyl ubiquitination）機制調節多種細胞過程，而且這種機制繞過了經典的泛素化機制，使得不依賴經典的泛素化機制成為可能。

SidEs的活性受到SidJ（另一種Dot/Icm效應蛋白）的調節，但是這種調節的機制尚不完全清楚。在一項新的研究中，來自中國福建師范大學、青島海洋科學與技術試點國家實驗室、吉林大學和美國普渡大學、西北太平洋國家實驗室的研究人員證實SidJ通過誘導谷氨酸基團共價結合到SdeA的氨基酸殘基E860上來抑制SidEs的活性，其中E860是這種參與泛素活化的單ADP-核糖基轉移酶活性的催化殘基之一，相關研究結果發表在Nature期刊上。

【9】Nature：靶向潘氏細胞產生的Notum可讓衰老的腸道幹細胞恢復青春

doi：10.1038/s41586-019-1383-0

在一項新的研究中，來自芬蘭赫爾辛基大學的研究人員發現隨著年齡的增加，腸上皮的再生能力如何發生下降。靶向一種抑制幹胞維持信號轉導的酶可讓老化的腸道恢復再生潛力。這一發現可能指出了緩解年齡相關的胃腸道問題、降低癌症治療副作用和通過促進康復降低老齡化社會的醫療成本的方法，相關研究結果發表在Nature期刊上。

研究者Pekka Katajisto說道，「這項研究突出了細胞相互作用的重要性。一個細胞內部發生的變化導致它分泌可用藥物靶向的老化因子，這就為干預提供了多個有引力的靶標。」年齡引起的組織更新能力下降使得許多常見藥物的劑量具有挑戰性。靶向一種稱為Notum的抑制因子可能提供一種新的方法來增加治療窗口並促進人口老齡化社會康復。這些研究人員認為除了直接靶向Notum之外，飲食等生活方式因素也可能提供減少Notum因而改善組織更新和修復的方法。

【10】Nature：研究了100餘人的老繭後，科學家揭示了光腳走路的好處！

doi：10.1038/s41586-019-1345-6

在你僅僅因為腳上的老繭難看就拿浮石去磨腳上的老繭之前，你可能要考慮一下，它們實際上是大自然的鞋子。這是來自一項發表在Nature上的新研究的信息之一，該研究表明，在某些方面，用老繭的腳走路比現代奢侈的軟墊鞋對你更有益。

研究人員發現，當你四處走動時，老繭可以提供足部保護，而不會損害觸覺敏感度–或觸摸地面的能力。這與軟墊鞋形成了鮮明對比，軟墊鞋提供了一層厚厚的保護，但確實會影響與地面的聯繫。與此同時，雖然厚底鞋確實會減少每次腳跟撞擊地面的影響，但它們實際上會給膝關節帶來更多的力量。然而，沒有人建議人們放棄穿鞋–尤其是如果他們的健康狀況使赤腳行走有風險的話。

Cell：細胞治療領域觀察者

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