陳亞紅：慢阻肺合併重度肺動脈高壓的治療丨CACP 2019

醫脈通導讀

在臨床中，慢性阻塞性肺疾病（COPD）合併輕-中度肺動脈高壓較為常見，對於合併重度肺動脈高壓該如何定義，一旦發生，該如何鑒別診斷及治療呢？中國醫師協會呼吸醫師分會2019年會暨第十八屆中國呼吸醫師論壇於2019年6月27日至30日在福建省福州海峽國際會展中心召開。北京大學第三醫院呼吸與危重醫學科陳亞紅教授對慢阻肺合併重度肺動脈高壓的治療做了詳盡的總結。

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定義及流行病學特徵

①肺動脈高壓（PH）：指由海平面，靜息狀態下，右心漂浮導管所測試的平均肺動脈高壓（mPAP）大於25mmHg或運動狀態下mPAP大於30mmHg；

②為慢阻肺的病例特點之一，貫穿於疾病進展過程；

③具有進展性，慢阻肺常見的並發症之一；

④可導致運動能力下降，右心衰竭，與慢阻肺患者住院率、急性加重、死亡率顯著相關。

⑤慢阻肺患者中PH的發病率在30%-70%；

⑥PH的發病率與肺功能受損嚴重有關；

⑦根據GOLD分級的PH發病率；2級為5%-7%；3級為25%-27%；4級為22-53%；

⑧慢阻肺合併PH中肺動脈壓每年增長率為0.39-0.65mmHg；

慢阻肺合併輕、中度肺動脈高壓較常見，對重度肺動脈高壓的定義用右心漂浮導管診斷標準，≥35mmHg或者≥25mmHg心臟指數（CI）在2.0L/（min·m²）。慢性阻塞性肺疾病屬於肺部疾病和/或低氧所致肺動脈高壓中的第一類。重度肺動脈高壓在GOLD四級患者身上表現為大部分的氣流受限。

GOLD指南修訂

慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）於2016年11月16日發布了慢性阻塞性肺疾病全球診斷、治療與預防全球策略報告（GOLD2017），在慢阻肺定義和概述、診斷和初始評估、預防和維持治療的支持證據、穩定期管理、急性加重管理、慢阻肺和共患疾病方面均進行了較大的修訂。

GOLD2017的修訂，綜合了近6年（2011年後）的關於慢阻肺的研究報導，與平常修訂的只是依據最近一年的研究報導有所不同。此外，修訂過程中，除了常規的工作流程（文獻檢索，專家評估，提出修改，專家組集體討論）外，還聘請了10位國際著名的專家作為外審評書專家，綜合所有的意見後才形成最終的報告。

GOLD2019的修訂，是在2017報告基礎上進行多章節的更新，GOLD委員會對2017-2018期間發表的相關文獻進行系統檢索和雙盲評述，將已通過同行評議發表的核心文獻納入GOLD 2019。

發病機制

從發生機制而言，傳統認為慢阻肺合併肺動脈高壓是先發生到慢阻肺，繼發導致肺血管的重構、肺動脈高壓、右心負荷增加及右心衰。除此，常見的引起慢阻肺的因素如吸煙、環境污染、遺傳的易感性不僅僅直接影響到氣道，而且直接對血管作用，引起血管改變。慢阻肺不僅是中央氣泡、肺實質的改變，同時可影響肺血管。肺實質病變能直接引起肺血管病變，肺血管的病變反過來也影響肺實質的病變，彼此相互影響。發生機制可能從氣道病變、肺實質病變影響呼吸生理改變，引起肺動脈高壓。

圖1 慢阻肺合併PH發生的相關機制

診斷與篩查

1. 疑診

• 根據臨床情況疑診PH-超聲心動圖、危險因素、臨床；ECG、X線胸片；

• 對疑診病例分類進行確診檢查—右心導管術、肺血管造影、核素V/Q掃描；

• 尋找成因和危險因素（求因）

第二、三類PH，其他特異性檢查。

圖2 診斷流程

2. 慢阻肺合併PH的篩查診斷方法

（1）在慢阻肺合併PH患者中，心肺運動試驗（CPET）可用於評估肺血管運動受限的主要原因。

（2）肺血管疾病或肺動脈高壓是活動受限的主要原因：

①肺內氣體交換不足

②氧合血紅蛋白不足

③因吸氣中樞驅動增加引起的高循環和高通氣反應

④最大耗氧量（VO2Max）降低

⑤疲勞或呼吸困難的可變症狀

圖3 慢阻肺合併PH的篩查診斷方法分析

3. 超聲心動圖作為PH篩查診斷的一線手段

圖4 超聲心動圖診斷表現及分級

4.篩查診斷流程

（1）當患者出現惡化的臨床症狀、體征、實驗室檢查和診斷，不能用慢阻肺患者目前肺功能阻塞性通氣異常程度、吸煙包年量或胸部CT掃描肺實質破壞程度來解釋時，應考慮篩查PH

進行性呼吸困難、活動耐量減低、右心衰竭、血氣分析中嚴重低氧血症和高碳酸血症、DLCO顯著減低

（2）針對不同的慢阻肺患者特點適量升高和降低超聲心動圖的篩查診斷閾值

吸煙量：肺功能、肺部CT、年齡、左心疾病、急性疾病狀態、超聲檢查質量

（3）排查其他類型的PH可能

（4）右心浮導管（RHC）

（5）診斷PH的金標準，不推薦用於慢阻肺相關的可疑PH患者的常規診斷

（6）當慢阻肺患者出現以下情況時，可採用RHC進行診斷：

①需外科治療（肺移植、肺容積下降等）等進一步診斷和排除診斷；

②可疑PAH或CTEPH；

③出現右心衰竭

④通過超聲心動圖檢查高度懷疑為PH，考慮需進一步的治療或研究。

干預與治療

1.慢阻肺治療：

（1）常規治療：吸入支氣管擴張劑、吸入激素、氧療、無創通氣/有創通氣、肺康復等；

（2）肺移植：重度PH對慢阻肺的肺移植後生存率產生不利影響

2.慢阻肺治療和管理方案

圖5 慢阻肺的治療和管理方案

3. 慢阻肺合併重度PH的干預策略

（1）一般性治療

①長期氧療：使用靜息、睡眠、運動相關的低氧血症的慢阻肺患者，可部分減少慢阻肺相關的PH進展，但很少慢阻肺患者的PAP可恢復到正常值，並且非血管結構異常也無法改善。

②利尿劑：醛固酮拮抗劑，如螺內酯，可用於沒有肺心病禁忌症或右心衰竭的患者；

③抗凝劑：沒有研究明確支持使用；

④鈣通道阻滯劑：可能對低CI或嚴重右心衰患者有害（地高辛謹慎用於右心衰患者）；

⑤急性嚴重右心衰的最佳治療方法尚不清楚，也尚未得到嚴格的研究，目前與治療1類PAH的急性右心衰相同的原則。

（2） 特異性治療

①血管擴張劑（ESC/ERS 2015指南）；

②重度PH（＞6-7WU）、低CI（＜2L/min/m2）、較輕的肺實質病變（FEV1＞60%pred、CT顯示不合併極嚴重的終末期肺實質破壞）；

③伴有嚴重的進行性運動性呼吸困難，特別是伴有運動性胸痛、暈厥或先兆性暈厥-CPET；

④不推薦CCBs等傳統擴血管藥物；

⑤合併2類PH、1類PH對特異性治療的影響。

特異性藥物治療

1.磷酸二酯酶5抑制劑

目前FDA批准治療PAH的兩種磷酸二酯酶5抑制劑是西地那非和他達那非呼吸疾病。

相關的中毒PH中，PDE-5I組3年生存率相比對照組顯著改善（61.8%VS20.0%）。

（1）西地那非

• 推薦成人西地那非劑量是20mg 口服 每日三次

• 與對照組相比，西地那非改善6分鐘步行距離（6MWD）、WHO功能心分級狀態和mPAP。西地那非合用依前列醇時，可改善6MWD試驗和心功能分級狀態相關

• 常見的副作用：頭暈、消化不良、惡心和臉紅

• 文獻報導西地那非加重V/Q比值不協調，導致氣體交換惡化。

• 研究結論：西地那非能夠降低慢阻肺合併重度PH的PVR，改善BODE指數和生活質量，對氣體交換無明顯影響。

（2）他達那非

• 成人推薦劑量40mg 口服，每天一次。

• 臨床試驗顯示，與對照組相比，他達那非可顯著改善6MWD、延長臨床惡化時間和心臟指數。他達那非和安立生坦聯合使用時，可降低死亡、住院和疾病進展的復合終點。

2.可溶性鳥苷酸環化酶抑制劑

原理：利奧西呱是一種可溶性環鳥苷酸環化酶激動劑，可以結合到NO，刺激cGMP產生，舒張血管。

• 成人其實推薦劑量1mg口服，每日三次，每2周增加0.5mg，每日三次，直到達到最大推薦劑量耐受量2.5mg，每日三次。

• 利奧西呱能明顯改善PAP和PVR，對肺功能和氣體交換無影響。

3.內皮素-1受體拮抗劑

目前美國FDA批准的3重內皮素受體拮抗劑（ERA）包括波生坦、安立立坦和馬西替坦。

（1）波生坦

• 波生坦適用於治療NYHA分級Ⅱ-Ⅳ級的患者，可提高運動耐量和降低臨床惡化。

• 推薦成人劑量為62.5mg口服每日2次，共四周，然後劑量增加到125mg口服，每日兩次。

• 波生坦能夠降低慢阻肺合併PH肺動脈壓和肺血管阻力，提高6MWD和BODE指數。

（2）安立生坦

• 成人用量是5mg或10mg每日一次

• 臨床試驗中，安立生坦可以增加6MWD、改善WHO功能分級、Borg呼吸困難指數，改善生存率。

（3）馬西替坦

• 非選擇性ET受體拮抗劑，FDA2013年批准

• 馬戲替坦治療WHO功能Ⅰ-Ⅲ級PAH患者，用以延緩疾病進展。

• 馬西替坦成人推薦劑量是每日10mg 口服

4.前列腺素

• 隨著依前列醇的出現，1995年前列環素藥物第一次被引入

• 其他復合物包括曲前列環素和伊洛前列環素，隨著FDA有批准多種劑量形式包括靜脈、皮下注射、口服和間歇性吸入。

• 伊洛前列環素的急性效應可以改善氣體交換和運動耐力，同時保持動脈氣體張力和肺功能。

5.他汀類藥物

研究發現他汀類藥物治療與增加6MWD和降低SPAP有關。他汀類藥物與對照組在死亡率、停藥和不良事件發生率方面無明顯差異。

目前藥物治療慢阻肺和肺動脈高壓是分開使用。未來可能把藥物放在同一個吸入裝置中，可能是將來能達到的理想狀態。如果是慢阻肺合併重度肺動脈高壓的患者，通過吸入治療既可以改善慢阻肺的適應症，又可以改善肺動脈高壓。

總結

• 慢阻肺合併PH在臨床很常見，重度雖然發生率低，但致死率和致殘率極高；

• 相關病理生理機制仍在探索；

• 超聲心動圖常用於篩查和診斷PH，但可能導致誤診和漏診；

• 慢阻肺合併重度PH患者推薦長期氧療和選擇性給予特異性藥物治療；

• 目前已有多種藥物能夠改善慢阻肺合併重度PH的運動耐力、生活質量和生存率等，但部分藥物可能導致氣體交換惡化；

• 迄今為止沒有來自大樣本的RCT研究表明特異性藥物可以改善慢阻肺相關PH的症狀和結局；

• 亟需針對慢阻肺相關重度PH患者的長期的隨機對照試驗，已明確藥物治療的作用和必要性。