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導讀
美國肝病研究協會（AASLD）年會每年都有來自世界各地的9000餘名肝病學家和從事肝病研究的專業人員前來參會，是目前全世界規模最大的肝臟病學會議。第70屆AASLD年會將於2019年11月8日-12日在美國波士頓舉行。乙肝新藥的研發進展也是本次會議的一大焦點之一，接下來，小編將根據新藥不同的作用靶點或機制，對這些在研藥物分類進行報導。
針對慢性乙型肝炎治療的一種新方法是靶向法尼醇X受體（FXR）。核受體FXR是HBx所依賴的關鍵宿主靶點，而HBx是乙肝病毒復制所必需的蛋白質。非膽汁酸第二代FXR激動劑EYP001可干擾核受體FXR與HBx的相互作用，從而抑制乙肝病毒復制。據報導，FXR激動劑可抑制人原代肝細胞（PHH）中的HBV cccDNA轉錄。
此次會議報導了EYP001的Ⅰ期臨床研究結果，顯示該藥用於治療治療慢性乙肝（CHB）的安全性及耐受性良好，已進入Ⅱ期臨床研究中。
摘要號：709
EYP001在CHB患者中的安全性和抗病毒作用：一項安慰劑隨機對照Ⅰb期研究
試驗目的：本研究通過安慰劑隨機對照臨床試驗，評價EYP001對CHB患者的安全性和抗病毒作用。
試驗方法：研究納入對象為HBsAg陽性患者且HBV DNA > 1,000 IU/mL。受試者被隨機分為單盲的A部分，分別接受EYP001（100 mg qd，200 mg qd，200 mg bid 或 400 mg qd）、安慰劑或開放標籤的恩替卡韋（ETV 0.5 mg qd）治療。在B部分中，治療藥物為EYP001（150 mg bid 或 300 mg qd）聯合peg-IFN或安慰劑。最後評估EYP001的安全性、耐受性和血漿濃度，以及膽汁酸合成的中間產物7α-羥基-4-膽甾烯-3-酮（C4）、FGF19和HBV標記物。
結果：共納入73例CHB受試者，其中男性39例，女性34例；平均年齡為39.7歲（範圍：19-63歲）；HBeAg陽性受試者有6例；70%的受試者為初次治療；基線時HBV DNA平均載量為4.2（±1.5 SD） log10 IU/mL，HBsAg平均水平為3.5（±0.8 SD） log10 IU/mL；基因型A型25例，B型8例，C型10例，D型7例，E型4例。
3例患者因皮疹、瘙癢和先前存在與治療不相關的QT延長，而提前終止治療。最常見的不良事件是中度胃腸不適。32例qd方案受試者中的4例、18例bid方案受試者中的11例發生了短暫性瘙癢，所有EYP001使用者均發生了C4降低和FGF19升高。
4例受試者出現短暫性ALT異常：3例ALT水平達5×ULN，1例ALT水平達10×ULN，不伴有其他肝功能異常表現；其中3例患者的ALT異常與HBV DNA減少相關。所有4例患者均按原方案繼續接受EPY001治療。
在第29天，ETV組HBV DNA載量下降了3.6 log10 IU/mL（p<0.05），peg-IFN組HBV DNA載量下降了2.4 log10 IU/mL（P<0.05），差異具有統計學意義，而EYP001沒有額外的作用。
400mg qd EYP001組中，HBsAg平均下降了0.1 log10 IU/mL（p<0.05）。
EYP001 300mg qd聯合peg-IFN組中，HBV pgRNA平均下降了1.7 log10 Cps/mL（p<0.05），HBcrAg平均下降了0.9 log10 U/mL (p=0.15)，而安慰劑組無顯著下降（pgRNA下降了0.2 log10 Cps/mL，HBcrAg下降了0 4 log10 IU/mL）。
結論：所有EYP001 qd方案對CHB患者都是安全的，且耐受良好；4周後，400 mg qd單藥治療組的HBsAg減少。這些結果支持進一步的聯合用藥Ⅱ期臨床試驗。
摘要號：708
FXR激動劑EYP001治療HBV感染的計算機模擬試驗（In silico analysis）結果
研究目的：在Ⅰ期研究中，EYP001治療HBV感染者的耐受性良好。在體外肝細胞試驗中，EYP001可抑制HBV DNA、HBsAg和HBeAg的體外分泌，而抗病毒藥物恩替卡韋（ETV）僅抑制了HBV DNA的分泌。本實驗的目的是使用計算模型來改進EYP001聯合治療方案的設計、劑量、時間和患者選擇。
研究方法：基於公眾和專家知識、非臨床和臨床資料，建立了CHB患者計算機模擬模型。研究通過模型來探索EYP001聯合ETV和/或PEG-IFNα2a的療效及安全性。
結果：虛擬模型收集了Ⅰ期試驗的所有數據。該模型準確預測了FXR激動劑對FGF19濃度的短期影響，以及其對降低HBV DNA和HBsAg濃度的長期影響。最終確定在減少HBV DNA和HBsAg水平，並減少復發方面，24周的EYP001聯合PEG-IFNα2a為最佳治療方案（圖1）。
圖1 計算機模擬分析確定，24周的EYP001聯合PEG-IFNα2a為最佳治療方案
結論：這些初步結果表明EYP001聯合PEG-IFNα2a或是一種最優治療方案。
參考文獻：
[1] Robin E, Patrice A, Elise R, et al. Safety and antiviral effect of the farnesoid X receptor agonist EYP001 in chronic hepatitis B patients: a randomised placebo-controlled phase 1b study. AASLD Abstracts 709. Hepatology.
[2] Claudio M, Lara B, Samuel L, Marc H, et al. An In-silico disease model for the development of FXR agonist EYP001 as a therapy for HBV infection. AASLD Abstracts 708. Hepatology.