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轉移性結直腸癌（mCRC）有多種治療方法，但療效較不理想。近些年來，免疫治療取得了較大進展，免疫檢查點抑制劑發揮了主導作用。免疫治療在一些領域的結果限制了其廣泛使用，而微衛星高度不穩定性（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）對免疫檢查點抑制劑敏感，這為晚期患者提供了新的治療選擇。本文回顧了目前PD-1/PD-L1抑制劑單藥或聯合治療在CRC中的臨床試驗，討論了PD-1/PD-L1抑制劑目前和未來存在的挑戰。
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結直腸癌和MSI-H
結直腸癌（CRC）是世界範圍內男性的第三常見癌症，女性的第二常見癌症，55%的病例發生在較發達地區，預計約一半的CRC患者在隨訪時會有肝轉移。
大多數CRC患者對免疫治療不敏感，可能的原因包括T細胞浸潤缺乏、1型T輔助細胞減少等。研究者已嘗試了很多分型以測試不同治療的敏感性，比共識分子亞型CMS1-4。
微衛星不穩定（MSI）
DNA錯配修復（MMR）功能出現異常時，微衛星出現的復制錯誤得不到糾正並不斷累積，使微衛星序列長度或鹼基組成發生改變，稱為微衛星不穩定性 （MSI），MSI可分為三類：微衛星高度不穩定（MSI-H）、微衛星低度不穩定性（MSI-L）和微衛星穩定（MSS）。MSI-H在不同癌種中的發生率存在較大差異，其在子宮內膜癌、胃癌和結直腸癌中發生率較高。
MSI-H/dMMR見於15%~20%的II期和III期CRC患者中，與pMMR患者相比有更好的預後。僅5% mCRC患者存在dMMR且預後較差。
MSI是II期結直腸癌患者的預後因子，還可作為晚期實體瘤免疫治療療效的預測因子。目前，NCCN指南、CSCO指南中都推薦所有結直腸癌患者應進行MSI檢測。MSI檢測對結直腸癌患者具有重要意義。目前，針對MSI結直腸癌目前已開展了多項研究，本文總結了免疫檢查點抑制劑在MSI-H或MSI-L或MSS結直腸癌中開展的相關研究進展。
免疫抑制劑單藥治療
01
帕博利珠單抗
首個在微衛星不穩定CRC中發現療效的藥物是帕博利珠單抗，這項研究檢測了帕博利珠單抗（10mg/kg）在三組患者中的活性，分別是MSI-H/dMMR轉移性結直腸癌、pMMR轉移性結直腸癌和dMMR非結直腸癌患者，20周時，MSI-H/dMMR mCRC患者的總緩解率為40%（4/10），PFS率為78%，而pMMR mCRC患者的客觀緩解率（ORR）為0%，PFS率僅11%。此後，2017年5月，帕博利珠單抗成為首個獲FDA批准用於MSI-H「不分瘤種」的免疫藥物。
隨後的KEYNOTE-028研究中，評估了帕博利珠單抗在PD-L1陽性晚期實體瘤中的療效。在CRC隊列中的結果已發表，主要終點是安全性和總緩解率，結果再次驗證了帕博利珠單抗僅在1例MSI-H患者中有較好的活性。
KEYNOTE-164研究評估了帕博利珠單抗在經治MSI-H mCRC患者中的療效，研究納入63例患者，最新結果顯示，ORR為32%，中位PFS為4.1個月，中位OS未達到，1年PFS率為41%，1年OS率為76%，結果顯示，帕博利珠單抗在經治MSI-H CRC患者中有持久的抗腫瘤活性。目前，研究結果有待在更大型研究中進一步驗證。
021
納武利尤單抗
納武利尤單抗在I期研究中僅發現1例（共14例mCRC）患者產生了持久的完全緩解，同樣，在296例患者的II期研究中發現其在mCRC患者中療效不佳，僅1例緩解的患者存在MSI-H/dMMR。II期CheckMate 142研究為納武利尤單抗在dMMR mCRC患者中的應用提供了更多證據，研究納入74例dMMR CRC患者，23例應答者中有8例患者產生持久的緩解（12個月以上），1年PFS率和OS率分別為50%和73%，生活質量也顯著改善。
表1 PD-1/PD-L1抑制劑的臨床研究結果
免疫聯合治療
大部分（約95%）mCRC患者並不存在MSI-H/dMMR，基於之前免疫治療在未經篩選患者中的較差療效，很多聯合治療（局部治療、化療、靶向治療）正在進行中（表1），更大規模在篩選或非篩選人群中的研究也正在進行（表2、3）。
表2 PD-L/PD-L1抑制劑的I/II期研究
表3 PD-L/PD-L1抑制劑的II/III期研究
CheckMate 142的一個研究隊列中，評估了納武利尤單抗+伊匹木單抗用於先前至少接受2種治療的MSI-H/dMMR患者的療效，結果顯示，該聯合治療的ORR為55%，12個周疾病控制率為80%，1年PFS率和OS率分別為71%和85%。而該聯合治療在一線治療中也顯示出療效和低毒性，ORR達60%，疾病控制率達84%，7%的患者獲得完全緩解。
帕博利珠單抗+化療也正在臨床研究中。一項II期研究評估了帕博利珠單抗+Azacytidine用於經治mCRC患者的療效，該聯合治療在MSS患者中顯示出一定的抗腫瘤活性。
另一項II期研究評估了帕博利珠單抗+mFOLFOX6用於初治或不可切除CRC患者的療效，值得注意的是，1例dMMR患者在治療2個月後切除並顯示完全病理緩解。
此外，阿特珠單抗+FOLFOX+貝伐珠單抗用於CRC臨床研究正在進行中，初步結果顯示出增強的抗腫瘤活性。
IMblaze370研究探索了阿特珠聯合cobimetinib用於MSS/MSI-L患者的療效，近期結果顯示該研究未達到主要終點。
討論和總結
很多患者可能對免疫檢查點抑制劑產生了原發或繼發性耐藥，耐藥性研究和包括PD-1/PD-L1、CTLA-4、LAG-3、OX-40、TIM-3等在內的免疫聯合治療是未來研究的重點和熱點，化療和放射治療能增加免疫療效的研究也正在探索。
在過去20年中，結直腸癌患者的預後已得到較大改善，其中全身療法和免疫治療發揮了主導作用，免疫檢查點抑制劑在MSI-H/MSI患者中顯出了療效，但MSI-H/MSI僅占mCRC患者的5%，將免疫治療的應用擴大到MSS人群毫無疑問是下一個但充滿挑戰的一步。
參考文獻：
1.Oliveira AF,Bretes L,Furtado I.Review of PD-1/PD-L1 Inhibitors in Metastatic dMMR/MSI-H Colorectal Cancer. Front Oncol.2019 May 14;9:396. doi: 10.3389/fonc.2019.00396. eCollection 2019.
2. 結直腸癌及其他相關實體瘤微衛星不穩定性檢測中國專家共識[J]. 實用腫瘤雜誌, 2019, 34(5):381-389.