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導讀
在2019年國際卒中大會（ISC）上公布了一項新的研究——ANNEXA-4研究，該研究的最新結果表明，andexanet alfa可有效且相對安全地阻止因服用Xa因子抑制劑時出現的急性大出血現象。盡管先前發布了評估逆轉劑的ANNEXA-4試驗的初步結果，但完整的研究報告於2月7日在線發表在新英格蘭醫學雜誌上。
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研究概況
ANNEXA-4研究是一項非隨機、開放標籤研究，於2015年4月至2018年6月在北美和歐洲的63個中心招募了352名成年患者（男性53%，平均年齡77歲）。研究人員報告稱，2016年7月至2017年9月期間，除肌肉骨骼、關節內出血或可見出血外，所有類型的出血患者（65%）均入組。
所有患者在向急診科（ED）報告後18小時內接受任何劑量的利伐沙班（n=128；平均日劑量20 mg）、阿哌沙班（n=194；平均每日劑量10毫克）或依多沙班 （n=10），或依諾肝素（劑量至少為1毫克/千克體重/天，n=20）。在治療中心，患者接受400 mg andexanet alfa+4 mg/min靜脈滴註2h，或800 mg/min後8 mg/min靜脈滴註2h。對於某一特定患者，是否遵循低劑量或高劑量方案的決定取決於所接收的最後一項Xa因子抑制劑的類型、時間和數量。從ED出現到初始andexanet alfa治療的平均時間為4.8h。
主要研究結果：
➤阿哌沙班治療患者的抗Xa因子活性從基線時的中位數149.7 ng/ml下降到給藥後的11.1ng/ml（95%CI 91%-93%）。接受利伐沙班治療的患者為211.8 ng/ml至14.2 ng/ml（95％CI 88％-94％）。
➤此外，接受依諾肝素治療的患者活性從基線時的0.48 IU/ml降至推註後的0.15 IU/mi（降低75％， 95％CI 66％-79％）。
➤204例患者在12小時內止血效果良好（82%，95%CI 77%-87%）。且84%的患者表現為較優異的療效。亞組分析表明，85％的胃腸道出血患者表現出優異或良好的療效，80％的顱內出血患者也是如此。10例接受依度沙班治療的患者中只有4例被納入療效分析； 該特定組的結果未公布。
➤在整個人群中，止血效果與抗Xa因子活性下降無顯著相關性（曲線下面積[AUC] 0.53，95%CI 0.44~0.62）。然而，活性降低程度是ICH患者止血效果的重要預測指標（AUC 0.64；95%CI 0.53-0.74）。
➤安全分析結果顯示，34名患者在30天的隨訪中至少經歷了一次血栓事件。其中11例5天內發生，11例在6~14天後發生，12例在15~30天後發生。
➤10%患者在30天內發生血栓事件，14%死亡。14例、13例、7例、5例分別發生缺血性卒中、深靜脈血栓形成、心肌梗死和肺栓塞。1例患者發生短暫性腦缺血發作，2例患者發生非嚴重輸註反應。在30天內死亡的49名患者中，35名死於心血管原因。ICH患者死亡率為15.0％； 胃腸道出血患為11.1％。
➤100例患者（28%）在30天內開始口服抗凝治療，在這些重新啟動後，沒有出現血栓事件。
小結
研究人員表示，在早期接受阿哌沙班或利伐沙班的患者中，接受andexanet alfa治療的患者在Xa因子活性中顯示出較基線時減少92％，從而滿足共同療效結果。在249名接受止血效果評估的患者中，82%的患者在andexanetalfa靜脈滴註後12h內顯示出良好的臨床止血效果——達到第二次共同主要結果。研究人員報告說，Xa因子抑制劑活性的降低並不能總體上預測止血效果，但在顱內出血患者中有一定程度的預測作用。
FDA批准的逆轉劑
Andexanet alfa是是一種重組Xa因子，在急性出血時，快速中和Xa因子抑制劑抗凝作用。這些類型的抑制劑對治療和預防血栓事件有益，但可能會導致或惡化急性大出血，發病率和死亡率很高。正如由WebMD醫學新聞報導，美國食品和藥物管理局（FDA）在2018年5月根據其加速審批計劃批准了該制劑。由於危及生命或不受控制的出血，可以根據需要逆轉抑制劑的抗凝作用。Andexanet alfa目前正在接受歐洲藥品管理局的審查，預計將在2019年初作出決定。
Milling教授表示，Xa因子抑制劑，一種相對較新的抗凝血劑，隨著數以百萬計的美國人服用這些藥物，這些藥物真的成了大受歡迎的藥物。但直到最近，當人們發生出血時，仍沒有辦法真正止血。但是這些藥物比舊藥華法林更安全，但可能會發生出血，因此這種新藥專門用於改變血液稀釋劑以防止大出血。
減少出血風險
Milling教授表示，30天的血栓事件在研究人群的預期範圍內。這項研究支持2018年5月FDA批准andexanet@這一藥物，目前在需要緊急逆轉的時候，唯一被批准服用利伐沙班和阿哌沙班的藥物。
他還表示，該研究最重要的局限是沒有與對照組進行隨機比較。在研究啟動時，因為採用對照試驗將帶來邏輯和倫理方面的挑戰-特別是為如此脆弱的人群分配安慰劑的風險。然而，盡管缺乏嚴格的臨床數據，但未經批准藥物的繼續使用改變了試驗的平衡，他補充說，計劃在2019年晚些時候開始一項隨機試驗。這項新的研究在症狀出現後12小時內和口服Xa因子抑制劑後15小時內出現的急性腦出血患者進行。可能入組人數為440名患者。
我們期待什麼？
Louise McCullough教授表示，結果正如我們期待的那樣，andexanet alfa能迅速有效地逆轉出血。它有明顯的促凝作用，但是如果有人有危及生命的出血，無論是外周出血還是頭部出血，都要盡快止血。她補充說，該制劑為服用口服抗凝藥物的患者提供了一種選擇。她認為這是一種有效的治療方法，尤其是對於多發性創傷和腦出血的患者，但它價格很貴。
她還表示，抑制劑的使用越來越頻繁，取代了華法林。用於心房顫動或深靜脈血栓形成的患者。問題是，如果這些患者發生出血，我們沒有辦法有效和迅速地逆轉抗凝治療。我們為華法林患者制定了相應的治療方法，但是對於那些服用口服抗凝藥物的患者來說，這並不是一個很好的方法。
聚焦對照組？
Goldstein教授表示，他比較關注這項研究的對照措施。這是一項Xa因子抑制劑的逆轉研究，但沒有對照組。他表示，採用對照組進行研究在邏輯上和道德上都是困難的。研究人員可能會使用四因素濃縮物，這是目前在這些類型患者中使用的治療方法，作為對照。然後可以嘗試確定這種新的方法是否比這更有效。
他補充說，對這些患者來說，治療方案是「潛在的重要」。 假設如果你能迅速有效地逆轉這些藥物的抗凝作用，就會限制出血量，改善功能結局。但如果沒有對照組，抗凝血逆轉水平是否能改善患者的預後就不會很清楚。他還指出，盡管研究人員報告說血栓事件的發生率在他們預期的範圍內，但如果沒有同時控制，這是一個非常難以證明的假設。
最後Milling教授承認，起初對於進行這項試驗持懷疑態度，因為沒有對照標準。然而這些抑制劑是新的，逆轉劑甚至更新，對照標準也很難達成一致。 然而，Milling教授指出，下一步，且它在FDA批准函中也有，是設計和實施andexanetalfa與常規護理的隨機試驗。期待採用對照措施後的試驗結果。
醫脈通編譯自：ANNEXA-4 Published: Anti-Factor Xa Antidote Stops Major Bleeding.Medscape. February15, 2019.