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今天一早，一條「大陸藥物性肝損傷高於西方國家」的消息登上了微博熱搜榜。
一篇發表在消化疾病領域頂級期刊《胃腸病學》（Gastroenterology ）上的研究論文引起了關注，該研究的題目為《中國大陸藥物性肝損傷發生率及病因學》，據悉，這是迄今國內發表的最大規模的藥物性肝損傷流行病學研究。
研究者收集了 2012 年~2014 年期間中國大陸地區 308 家醫院的 25,927 例藥物性肝損傷（DILI）患者的資料。
以中國大陸地區綜合性醫院和專科醫院住院患者藥物性肝損傷診斷率為依據，估算了中國大陸地區普通人群藥物性肝損傷的發生率。
結果顯示，大陸普通人群中每年藥物性肝損傷（ DILI ）的發生率至少為 23.80/10 萬人，高於西方國家報導。
同時，導致大陸藥物性肝損傷的主要藥物是：各類中草藥和膳食補充劑（保健品）（占 26.81%），抗結核藥物（占 21.99%），抗腫瘤藥或免疫調整劑（占 8.34%）。
圖源：論文截圖
消息一出，立刻引起了關於安全用藥的廣泛討論。
其實，近年來關於藥物性肝損傷的話題時見報端，但是因為缺乏大型的流行病學研究，因此國人對此缺乏系統性的認識，難免有所忽視。
同時，國人對西藥中的毒副作用一般比較敏感，也懂得監測和保護自己，卻對中草藥的相關毒副作用比較遲鈍，長久以來，不規範用藥甚至自制中草藥造成傷害的例子也常常見諸報端。
借此機會，丁香園將一篇舊文奉上，希望借此文再次提醒大家：不管是中草藥還是西藥，都應在醫生和藥師的指導下合理用藥；對於需要長期用藥的患者，應定時監測肝功能。
以下是原文：
兩個痛不欲生的病人
我們科曾經有過一個病人。老年女性，因腹痛、腹脹就診，門診根據腹部 CT 提示的大量腹水、網膜增厚，考慮腹腔轉移瘤可能，擬收住後做腹腔鏡探查。
但住院後發現，病人其實並不簡單。
首先病人疼痛非常明顯，難以忍耐，精神狀態極差，而常見的腹腔轉移癌腹水的病人很少如此疼痛，肝硬化腹水更少有疼痛。
更為觸目驚心的一點，病人左手腕包著紗布，揭開後是明顯的割腕痕跡，詢問家屬，說是疼的難以忍受，自己割腕不想活了。
住院後查腫瘤指標都基本正常，腹部的強化 CT 基本可以排除腹腔臟器的占位病變、肝硬化、門脈高壓、布加綜合症等，沒有病毒性肝炎，但是肝功極差，轉氨酶、膽紅素升高明顯，白蛋白極低，和常見的外科病人不一樣。為了減輕腹水和脹痛，做了腹腔穿刺放腹水，腹水中也沒有查見腫瘤細胞，腫瘤指標也正常。
所以，收住院時的診斷就值得懷疑了。
接著請內科會診，很快給出的意見是：考慮為土三七所致肝小靜脈閉塞症，建議轉科治療。於是立即轉走，後續不詳。
我還見過另一個病人：
在今年上半年，我門診上來了兩個病人家屬，帶著一張腹部平片，問問我們這里能不能做取異物。我拿到片子看後又是一驚，竟然是一把裁紙刀的刀片。問是如何進肚子的，家屬說是老人肚子疼痛難以忍受，一點一點插進去的。
因為病人沒有在場，不敢貿然開票，我就向家屬詢問一般情況了解有沒有手術禁忌，要來在當地醫院的化驗單，發現肝功能非常差，嚴重的低蛋白和轉氨酶、膽紅素升高，凝血時間延長。
我就問，最近吃沒吃過特殊的藥？家屬說，腿疼吃過土三七。
鑒於情況特殊，我就建議家屬到內科再咨詢一下肝功能問題，肝功改善一定程度後再做手術。兩個家屬就走了，然後就沒有然後了。
由此，土三七致肝損害這件事就印到了我深深的腦海里。
而到後來但凡遇到難以用外科常見病解釋的肝功能異常，心里都會提醒一句，是吃什麼藥了嗎？
土三七是何方神藥？
土三七似乎是歷史悠久的傳統中藥材，然而並不是，並且至今也沒被國家藥典收入，說白了就是官方沒有承認。
土三七在中醫古籍中是不存在的。對土三七的正式記載，多源自文革期間一本名叫《西藏常用中草藥》的書，作為跌打損傷、瘀積腫痛之用。
民間所稱的土三七也不是確指某一植物，而是很多不同植物的統稱。說白了，只要不是「正經」三七的，都是土三七。其中包括：菊三七（菊科千里光屬植物，又稱菊葉三七、狗頭三七、白背三七、紅背三七、血三七等）、藤三七（落葵科落葵薯屬植物，又稱川七、藤子三七，小年藥，馬德拉藤，洋落葵）、景天三七（景天科植物，又稱費菜、六月還陽等）。
它們因與藥用的三七有相似之處，因而被認為是三七的廉價替代品。但一個「土」字，表明其難登大雅之堂，多出現在各種民間偏方中。
白馬是馬，土狗是狗，但土三七卻絕不是三七。真正的三七，是屬於五加科植物，又稱為田三七、或田七。
而那些中毒肝衰的患者，本想用三七調理身體，卻有意（自己圖便宜）或者無意（商家以次充好）服用了土三七。或者只是聽了比如「降糖草」「紅鳳菜」「富貴菜」的神奇功效，自己種植采食，殊不知它們是都屬於菊科的土三七。
下面這些一些民間稱「經常食用有保健作用」的野菜，我把他們通俗名和植物學命名作出對應結果發現，他們都屬於菊三七，Gynura 即表示是菊三七屬植物。
泰國仙草 、明月草、神仙草、降糖草、胰島素苗、胰島草、金雞毛草、救命草、百子菜、富貴菜、白背三七——Gynura divaricata
血皮菜、補血菜、紅鳳菜、降壓草、紫背天葵菜——Gynura bicolor
白鳳菜——Gynura formosana
木耳菜是落葵屬植物（Basella alba）本身沒有問題。但有一種叫蘭嶼木耳菜（Gynura elliptica）的植物，而且也有另外西藏三七草也叫木耳菜（Gynura cusimbua），容易混淆。
土三七怎麼就導致肝損害了？
早有研究證實，土三七中含有的吡咯里西啶生物鹼（Pyrrolizidine alkaloids，PAs）是導致肝損害的元兇[1]。
含 PAs 的植物很多，包括紫草科、菊科以及豆科的一些植物。畜牧業中早有大量關於由誤食有毒植物造成牲畜死亡的報導。而在由采食這些植物的動物產品，如奶制品、肉類、蛋、蜂蜜中，也可檢出PAs[2]。
2013 年中國商務部報導，德國檢測機構對市面上的部分花草茶進行抽查，有幾分樣品中檢測到 PAs，因此警告消費者不建議長期飲用。
目前認為，PAs 不直接具有肝毒性，而是通過在肝內的代謝後產生吡咯代謝物，這些次生毒性代謝物在肝內蓄積，引起肝細胞、肝竇和小靜脈內皮的損傷 ，內皮增厚、細胞碎片沉積，阻塞肝內小靜脈回流， 最後管腔狹窄、閉塞，出現肝小靜脈閉塞症（Hepatic veno-occlusive disease，HVOD），表現為轉氨酶及膽紅素升高、肝體積增大、腹水等急性肝功能不全臨床症狀。而長期的 PAs 代謝物影響則可導致肝纖維化。
出現肝小靜脈閉塞症後，主要治療方法是停止藥物攝入、保肝、對症、支持治療。但近 30% 病人因攝入量過大、累積時間過長而治療效果不佳，最終死亡[3]。
（菊科）土三七明確含有 PAs 成分，因此服用後會造成肝損害就可以理解了。而景天科和落葵科的土三七理論上不含 PAs，不具有肝毒性，如果實在熱衷於以身試藥，可以嘗試一下，但前提是能明確區分哪些是景天三七、哪些是菊三七。也有文獻報導用景天三七（費菜）提取出 PAs 成分並且誘導出小鼠肝損害模型[4]，當然，研究結果需要有選擇的采信。
部分中草藥物的毒副作用
隨著中國軟實力的輸出，中藥在越來越多的國家被接受，而中草藥的安全問題也越發受到重視。
世紀之交在國內外轟動一時的「龍膽瀉肝丸事件」，便是由於當時市場上廣泛使用的龍膽瀉肝丸中的關木通，含有具有腎毒性的「馬兜鈴酸」，因而造成大量長期服用此藥或其他含關木通組方的中藥的病人，出現不可逆的腎損害。
此事件也被成為「關木通事件」、「馬兜鈴酸事件」，國際上也把此類腎損害稱為「馬兜鈴酸腎病」，甚至稱為「中草藥腎病」(Chinese Herbs Nephropathy )。
究其原因竟與土三七有些許類似。中藥古籍中記載的「木通」並沒有植物學上的界定，而實踐中使用的是「川木通」，這種「木通」並不含有馬兜鈴酸。
但到近代，隨著另外一種「關木通」的大量出現、流通和占領市場，以至於「六耳獼猴」取代了「齊天大聖」，馬兜鈴科的關木通取代了木通科的木通，成為了「木通」的主流。
而在「龍膽瀉肝丸事件」之後，CFDA 取消了關木通、廣防己、青木香的藥用標準，並且令含有馬兜鈴酸的成藥制品限期整改。
古籍中同樣僅記載有「三七」，而到近代才出現了「土三七」，所幸「土三七」並沒有受到登堂入室的待見，至今也沒被藥典收入，而中藥的「三七」也特指五加科的三七，其他的只能在前面掛一個大大的「土」字。
雖然「龍膽瀉肝丸事件」結局虎頭蛇尾，但也足夠給國人和中藥界敲一敲警鐘，中藥不是「純天然無副作用」。即使中藥有了《中醫藥法》的保護，也不能無視其毒副作用的存在。
不黑不吹說中藥
祖國醫學博大精深，關於中醫的問題在此無意去引發爭論，在充分尊重傳統醫學理論體系和實踐經驗的基礎上，現在的中醫藥仍然有幾個問題是無法回避的：
1. 農藥和重金屬污染
這些污染來自於土壤和環境中殘留的農藥、重金屬對農藥的污染，中藥種植過程中農藥的使用和濫用，以及中藥炮制、儲存、運輸過程中的污染、黴變等。
因此中草藥絕非想像中的「純天然」、「綠色」、「無污染」，而是像所有市售的農產品一樣，面臨嚴重的污染以及二次污染問題。
在新頒布的《中醫藥法》中，對在中藥材種植過程中使用劇毒、高毒農藥的行為，明確了嚴厲的處罰，以期改善目前中藥材的品質問題。
2. 同名或近似藥材誤用混用
中藥在中國傳承兩千餘年，許多古籍中記載的藥名和現代的藥名已經不同。無論是「土三七」還是「關木通」，都是如此。即使最常見的「產後下奶用」的通草，古稱與今稱也有不同，稍有不慎就有用錯藥的風險。
3. 偏方、驗方、秘方、自擬方泛濫而沒有監管
民間對於中藥除了「純天然無毒副作用」的認識之外，還有一個執念，就是「偏方、驗方、祖傳秘方」都是神藥，即使患病想看中醫，也願意去遍尋各種民間高人，而不是去正規中醫醫院去就診。
在網上流傳著很多偏方、驗方號稱可以治好某種癌症，但有些方法里有蟾酥、烏頭、斑蝥、水銀、朱砂這些毒性藥材，亂用的後果可想而知。
那些拿何首烏、土三七泡酒喝中毒的人，要麼是道聽途說要麼是高人指點，亂服藥物釀成慘劇。
（編者註：早些時候，國家藥監局發布了《中藥藥源性肝損傷臨床評價技術指導原則》，這也是大陸首個針對藥品全生命周期的肝損傷進行風險識別和評估的指導文件。我們可能會在未來看到更多類似的結論出現。）
再次強調，文中患者對草藥「土三七」的濫用只是藥物濫用的一個側影，不管是中草藥還是西藥，要避免藥物性肝損傷以及其他用藥損傷，都應該在醫生和藥師的指導下合理用藥，如服藥過程中如發現肝生化指標異常或發生可疑不良反應，應立即停藥並就醫。
題圖：圖蟲創意
責編：劉冬宸、joy
參考資料：
[1]https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(19)30364-6/pdf?referrer=https%3A%2F%2Fwww.ncbi.nlm.nih.gov%2F
[2] 湯俊, 服部征雄.《中國藥典》含吡咯里西啶生物鹼的中藥品種與用藥安全. 藥學學報 2011, 46 (7): 762-772
[3] 張芳, 王長虹, 王崢濤. 植物中吡咯里西啶生物鹼的檢測與分析. 天然產物研究與開發 2006, 18(6):1057-1063
[4] 宋宇, 樊艷華. 土三七所致肝小靜脈閉塞病 102 例臨床分析. 臨床肝膽病雜誌 , 2011, 27(5):496-499
[5] 高新生, 肖紹樹, 賀降福. 土三七生物鹼成分分析及肝小靜脈閉塞病小鼠模型建立. 中國中西醫結合消化雜誌 2006, 14(5):311