曲秀娟教授：胃癌免疫治療標誌物探索 | 專家視角

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黃鶴樓迎鴻儔客，古琴臺逢翹楚才。2019年中國腫瘤標誌物學術大會暨第十三屆腫瘤標誌物青年科學家論壇，於12月6-8日在武漢歐亞會展國際酒店順利召開。來自全國各地腫瘤標誌物領域的同道、精英，與您一起在美麗的江城武漢，共享學術盛宴！

會議期間，

中國醫科大學附屬第一醫院的曲秀娟教授為大家分享了胃癌免疫治療標誌物探索的主題報告。

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曲秀娟教授

免疫治療獲批之前，胃癌的總體5年生存率仍僅為31%，免疫治療時代來臨，全球胃癌患者的生存率獲得顯著改善，但總體預後仍較差。

免疫治療在胃癌領域臨床實踐中的困惑

晚期胃癌三線免疫治療的有效率不高（12%），如何提高有效率是目前面臨的問題，免疫治療可以使部分患者獲得長期生存，如何選擇優勢人群也是面臨問題之一。

MSI-H可能提示PD-1抗體的治療療效更好

KEYNOTE-059隊列中，在MSI-H腫瘤中，ORR和DCR分別為57%和71%，而在非MSI-H腫瘤中為9%和22%（n=167）。

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在KEYNOTE-061研究中，雖然CPS＞1患者未達到研究終點，但在MSI-H亞組分析中顯示該亞組獲益更明顯。

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高TMB可能預示PD-1治療療效更好

一項Ib/II期研究中，評估了特瑞普利單抗單藥或聯合化療在化療難治性或初治的晚期胃癌、食管鱗狀細胞癌、鼻咽癌和頭頸部鱗狀細胞癌中的安全性和活性。在化療難治性晚期胃癌隊列中，與低TMB組相比，高TMB組具有顯著更優的OS。

新生抗原越高，免疫治療療效可能越好

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EBV可能提示PD-1治療療效更好

一項來自韓國的回顧性研究中，在61例帕博利珠單抗治療的轉移性胃癌患者中，6例患者為EBV+患者，且研究還發現，EBV+患者的ORR為100%。

病例——晚期胃癌單免疫治療

1例67歲男性患者，ECOG評分為1，因「胃脹，反酸3個月」就診，患者接受了胃鏡、病理檢測（PD-1陰性，PD-L1陰性CD3陽性，CD8陽性，MSH6[80%+]，PMS2[80%+]）、和基因檢測（MSI-H，TMB:94.3個突變/Mb，ERBB1未檢測到擴增），結合多項影像學檢查最終診斷為胃惡性腫瘤（T4N+M1，胰腺、左鎖骨上淋巴結，腹膜後多發淋巴結轉移）。患者始時納武利尤單抗治療12次，4周期療效評價為部分緩解。

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高PD-L1可預測肺癌免疫治療療效，但在胃癌等腫瘤PD-L1的預測作用尚不明確，在CheckMate 032研究中，CPS與OS獲益顯著相幹，尤其在納武利尤單抗+伊匹單抗組，而在KEYONTE-062研究中，帕博利珠單抗+化療組的OS與CPS表達無顯著相幹。

PD-L1不能成為穩定療效預測因子的原因

PD-L1不能成為穩定療效預測因子的可能原因可能包括PD-L1表達形式多樣、PD-L1表達細胞龐雜多樣、PD-L1通路發揮免疫抑制以外的作用。

相幹研究進展

外泌體是細胞分泌的囊泡、含有多種信號分子，且外泌體穩定性好、含量多、便於富集易於進行液體活檢，外泌體PD-L1不僅在腫瘤局部，還可在微環境甚至遠處發揮腫瘤抑制作用。一項研究顯示，外泌體PD-L1較遊離型PD-L1更穩定，作用更強。

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研究還發現：外泌體PD-L1是獨立預後不良因素。

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基線時外泌體PD-L1表達與療效相幹，血漿中外泌體PD-L1高，免疫治療療效較差。在典型病例分析中，外泌體PD-L1與腫瘤負荷變化趨勢一致，而sPD-L1水平與腫瘤負荷變化趨勢不一致。

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比例分析中，低外泌體PD-L1患者對PD-1治療有效，而高外泌體PD-L1患者對PD-1治療無效。

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一項研究顯示，基於腫瘤細胞PD-L1和T細胞PD-1表達等因素的預測模型，與TNM分期聯合，將預測判斷的準確性提高了18%，這項研究發表在Cancer Immunology Research並作為封面論文。

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胃癌中的研究較少，這項在肺癌中進行的研究或能帶來啟發。除了腫瘤細胞和T細胞外，巨噬細胞表達PD-L1或可有免疫抑制相幹。一項研究顯示，巨噬細胞尤其是M2細胞，與非小細胞肺癌PD-L1表達正相幹，M2高浸潤患者OS較差。

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中心型M2巨噬細胞高浸潤是非小細胞肺癌預後差的獨立預後因素。

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小結

MSI-H是胃癌免疫治療療效預測因子；EBV陽性、TMB-H和新抗原增多等是胃癌治療潛在的療效預測因子；PD-L1作為胃癌療效預測因子仍不穩定，可能原因有：表達形式多樣、表達細胞龐雜多樣、PD-L1通路發揮免疫抑制以外的作用。

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