專家視點 | 基於真實世界研究結果指導TAF臨床應用，使更多患者獲益

《國際肝病》：您在本屆APASL大會上公布了一項TAF在中國的真實世界研究十分令人關註。請您為我們介紹一下該項研究的背景？

胡鵬教授：我們這次在APASL年會上壁報展示的就是一項針對CHB治療應答不佳、合併老齡以及並發症患者，評估TAF的療效和安全性的研究【1】。

目前，國際指南推薦的一線的口服抗乙肝藥物僅有恩替卡韋（ETV）、替諾福韋（TDF）及丙酚替諾福韋（TAF）【2-4】。但是上述3種核苷（酸）類似物（NA）的遠期療效及安全性仍屬未知，（接受不同藥物的）患者遠期臨床結局是否存在差異仍不清楚。如近年來國際上有研究報導，接受ETV或TDF長期治療的CHB患者HCC發生風險存在顯著的差異【5】。其中， TAF作為新一代抗HBV新藥，具有強效、零耐藥、骨腎安全性高的特點【6】，作為一線藥物被各大指南廣泛推薦，包括可作為高齡、骨病及腎功能損害患者的一線用藥，也可作為經核苷（酸）類似物（NA）失敗患者的補救治療方法【2-4】。

但是，TAF在我國上市時間相對較晚，臨床應用方面的循證醫學證據仍需進一步豐富。基於上述因素，我們希望做一項基於中國患者的真實世界研究來評估哪些患者使用TAF更為適當，並分析可能存在的風險因素，從而積累來自真實世界的證據，並反饋給臨床醫師，指導臨床更為合理地使用TAF治療患者。這也是我們開展此項研究的目的。

《國際肝病》：請您為我們詳細介紹一下該項研究的試驗設計，以及目前報告的研究結果。

胡鵬教授：此項研究屬於單臂的真實世界臨床研究【1】，臨床醫師根據患者實際情況及意願來決定患者是否接受TAF治療，減少了其他干擾因素。研究納入了147名在2019.1-2019.7期間接受TAF治療的CHB患者，其中76名為NAs經治患者，71例為初治患者。在NAs患者中，以ETV為主要治療的占46.1%，36.8%以TDF為主的治療，19.7%使用其他低屏障耐藥藥物（非一線藥物）。75%的CHB患者為男性，其中經治患者男性比例更高。患者的年齡範圍為18-80歲，中位年齡41歲。初治與經治患者之間年齡無顯著差異，但經治患者年齡偏大。

患者合併症情況如下：低磷血症（0.7%）、糖尿病（3.4%）、自發性骨折（0.7%）、維生素D缺乏（1.4%）、痛風（0.7%）和腎損害（3.4%）。基線時，40%的患者存在低磷血症或eGFR降低，多數為NAs經治患者（血磷<1.0mmol/L，eGFR<90ml/min），約40%的經治患者HBV DNA仍可檢出。上述兩方面也是影響患者選擇TAF治療的重要原因。

我們在研究中定期監測了患者的HBsAg、HBV DNA、轉氨酶（ALT、AST）、總膽紅素（TBil）、凝血時間（PT、INR）、肌酐（Cre）、尿素氮（BUN）以及腎小球濾過率（eGFR）等指標情況。

目前報告了TAF治療12周、24周的有效性和安全性，結果顯示：NAs經治患者和初治患者，在TAF治療12周和24周時丙氨酸轉氨酶正常化和病毒學抑制的發生率均較高。與初治患者相比，經治患者12周及24周時的ALT復常率更高（12周：87.5% vs. 67.6%；24周：100% vs. 85.7%）。既往是否接受治療不影響TAF抑制HBV DNA復制的效果，研究分析顯示，經治患者12周時達到的HBV DNA不可檢出率顯著高於初治患者（83.9% vs. 37.1%），到24周時（非累計）達到HBV DNA不可檢出率則無較大差異（77.8% vs. 85.7%）。

安全性方面未見嚴重並發症情況，基於目前的研究，TAF治療對eGFR並無顯著的影響。

總體來說，這項研究表明 TAF用於治療我國NAs經治患者是安全、有效的，表現出更高的病毒抑制獲益。同時對於骨代謝、腎功能不全、代謝性疾病的老年患者，TAF可能獲得較高的安全性，疾病進展風險降低。接下來我們會繼續觀察，進行長期的隨訪跟蹤，進一步驗證TAF在遠期療效和安全性方面的優勢。

《國際肝病》：對於我國慢乙肝患者具有怎樣的臨床意義？

胡鵬教授：首先，通過這項中國真實世界研究，我們驗證了TAF治療慢乙肝NA治療應答不佳、合併老齡以及並發症患者的有效性和安全性。其次，可能針對一些特殊的患者，個性化的藥物治療也許是更佳的選擇，而TAF的強效抑制病毒機制為我國NA經治人群（尤其是經ETV及TDF治療仍未達到HBV DNA低於檢測下限）提供了新選擇。該項研究表明，TAF治療NA經治患者可以進一步降低病毒載量水平。TAF可持續強效抑制HBV復制，具有快速抑制病毒、ALT復常率高和零耐藥的特點，而且有很好的腎臟和骨骼安全性。

病毒載量水平與疾病進展風險存在相幹性【7】。NA經治人群用藥史龐雜，未達到完全病毒學應答（國內專家共識要求HBV DNA<20 IU/mL【8】，國外指南【3-4】要求高敏檢測HBV DNA< 10 IU/mL）的CHB患者有疾病進展風險，特別是肝硬化患者經過抗病毒治療後，如果血清HBV DNA沒有達到檢測不出，就會有疾病繼續進展和發生HCC的風險，應當考慮更換治療方案。真實世界的研究也能夠為上述方案的選擇提供了一定的證據。

《國際肝病》：新版指南對換藥的時間點進行了定義，請您就這方面的經驗與我們分享一下。

胡鵬教授：此外需要強調的是，針對NA治療應答不佳者，建議早日調整NA治療。據我國香港一項回顧性隊列研究【9】，ETV治療12個月應答不佳者繼續原方案治療，3年累積病毒學抑制率僅為57.5%。關於NA應答不佳者的時間節點，我國最新版指南作了新的定義，即CHB患者治療48周，或者CHB肝硬化患者治療24周時，HBV DNA> 2×103 IU/mL【2】。就個人的經驗而言，建議對於有些患者可能不應等待至48周再進行換藥，而應結合24周時的HBV DNA下降的趨勢來綜合判斷是否需要更早的更換藥物治療。已有大量的證據顯示，越早達到HBV DNA載量較低，患者的遠期獲益更大^【10-13】。同時，我國最新版指南推薦的方案為：應用ETV者換用TDF或TAF，應用TDF或TAF者換用ETV，或兩種藥物聯合使用【2】。TAF為我國NA治療應答不佳者提供了有效且安全的方案。

《國際肝病》：未來需要從哪些方面來驗證療效及安全性？

胡鵬教授：通過開展真實世界研究，我認為還需要從以下兩方面來進一步探討。一是藥物治療的安全性問題。絕大部分患者需要長期使用NA類藥物，長期治療的安全性如何並無定論。而且隨著年齡的增加，患者可能出現多種合併症，需要接受其他藥物治療，藥物之間相互作用也需要進一步探討。另一方面，雖然部分CHB患者能夠通過藥物治療獲得臨床治愈，但大部分患者需要長期服用藥物來抑制病毒復制。長時間的藥物治療對患者遠期發生HCC的風險的影響也是臨床研究隨訪需要特別關註的問題。

（以上內容來自對胡鵬教授的採訪整理）