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心肌缺血通常見於動脈粥硬化阻塞性心外膜冠狀動脈疾病患者，但在沒有心外膜冠脈阻塞的情況下，仍有相當一部分患者會發生缺血事件。在冠狀動脈正常或接近正常的患者中，微血管異常是心肌缺血的主要原因。甚至，微血管功能障礙還與動脈粥樣硬化的早期階段相幹，另外與其他心臟疾病（如肥厚型心肌病、高血壓性心臟病、主動脈瓣狹窄、心肌炎和心力衰竭等）也存在關聯。
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冠狀動脈微血管功能障礙（CMD）這一術語涵蓋了冠狀動脈微循環的結構和功能受到影響的廣泛的臨床情況，包括慢性冠脈綜合征（CCS）和急性冠脈綜合征（ACS）以及無復流等。CMD影響多達50％的CCS患者，影響多達20％的ACS患者，並與事件發生率增加相幹。
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非阻塞性慢性冠脈綜合征的CMD
很多有缺血性心臟病症狀和體征的患者沒有明顯的（>50％）冠狀動脈狹窄，這種情況被稱為缺血伴非阻塞性冠狀動脈疾病（INOCA），與無症狀人群相比，其主要心血管事件風險增加。
INOCA的主要危險因素包括血脂異常、肥胖、代謝綜合征和糖尿病。代謝異常與INOCA之間的病理生理關聯可能涉及CMD（圖1）。
圖1 非阻塞性和阻塞性冠狀動脈疾病中的冠狀動脈微血管功能障礙
備註：COX，環氧合酶；EC，內皮細胞；ET-1，內皮素-1；ETA，內皮素受體A；ETB，內皮素受體B；NO，一氧化氮；RAAS，腎素-血管緊張素-醛固酮系統；ROS，活性氧；VSMC，血管平滑肌細胞。
非阻塞性冠狀動脈疾病中CMD的基本機制仍未完全闡明，動物實驗和臨床研究提示，內皮功能障礙是CMD發病機制的關鍵環節。交感神經活動增強和腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活可引起冠狀動脈血管收縮。此外，源自脂肪細胞的遊離脂肪酸和瘦素也會導致腎上腺素能升高。微血管結構變化也會導致CMD。
02
阻塞性慢性冠脈綜合征中的CMD
在有明顯生理意義的心外膜動脈狹窄的情況下，冠狀動脈微循環是血管阻力的主要部位，這種額外的阻力限制了最大冠脈血流。雖然這種減少部分是由於狹窄引起的壓力損失所致，但也有證據表明，冠狀動脈微血管張力和結構異常可導致CFR降低。實驗研究顯示，狹窄後灌註壓力降低可觸發遠端微脈管系統的結構和功能改變。
最近發表的ISCHEMIA試驗結果表明，在主要心外膜動脈狹窄≥50%且伴有中度及以上缺血的病情穩定患者中，血運重建並不優於最佳藥物治療。這項試驗中，心外膜狹窄的改善並沒有產生預期的額外獲益，提示缺血症狀可能存在獨立於心外膜動脈的機制。
03
非阻塞性急性冠脈綜合征中的CMD
冠狀動脈非阻塞性心肌梗死（MINOCA）定義為臨床表現為心肌梗死，而無阻塞性冠狀動脈狹窄（心外膜血管直徑＜50％）。MINOCA在女性中更常見，並且更多表現為非ST段抬高。非阻塞性ACS的病理生理可能涉及心外膜或微血管病因（即CMD），以及心臟非缺血性病因，例如心肌炎或Takotsubo綜合征（圖2）。但在第四版心肌梗死通用定義中，MINOCA特指缺血機制引起的心肌細胞損傷，排除了心肌炎等非缺血原因。
在MINOCA患者中，冠狀動脈微血管痙攣占16％。微血管功能障礙是急性冠脈綜合征的潛在病理生理機制。
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阻塞性急性冠脈綜合征中的CMD
通常認為心外膜事件先於微血管功能障礙並且引起了微血管功能障礙。但是，最新的觀點認為心肌梗死和損傷的病因除了易損斑塊還包括原發性微血管功能障礙。短暫性或永久性微血管功能障礙會限制冠狀動脈血流量，並導致剪切應力的改變，從而影響內皮功能並在心外膜水平上增強血栓形成。在ACS患者的微循環障礙機制方面仍有很多工作要做。
圖2 微血管功能障礙是急性冠脈綜合征的潛在病理生理機制
05
CMD和冠脈無復流
急性心肌梗死後及時再灌註治療有助於減少梗死面積，改善心室功能和臨床結局。但是有一些患者在心外膜冠脈狹窄改善後會出現無復流現象，特別是女性患者。並不是所有的患者血運重建後都能重新建立有效的微循環灌註。動物實驗表明，PCI後再灌註欠佳與內皮損傷和/或遠端栓塞繼發的微血管阻塞（MVO）有關。此外，MVO是不良左心室重塑的獨立預測因子。最近對7項隨機試驗進行的匯總分析結果顯示，STEMI患者在初次PCI後存在MVO及其嚴重程度與1年內重大不良心血管事件密切相幹。
缺血再灌註和/或相幹合併症（代謝功能異常、高血壓、衰老和血脂異常）導致的冠狀動脈微血管內皮損傷被認為在無復流現象中起關鍵作用。其他機制包括炎性門路的活化、肌細胞水腫、血小板活化或白細胞浸潤。隨著缺血再灌註損傷嚴重程度的增加，甚至發生更廣泛的微血管損傷，血管通透性增加，毛細血管壁變薄，活細胞間連接的喪失，從而導致水腫，甚至是心肌內出血。
圖3 無復流相幹的微血管功能障礙病理生理機制
06
再灌註急性心肌梗死的CMD
急性心梗血運重建後的患者，有一部分會有發作性心絞痛，CMD是其重要原因。CMD與不良心室重塑、心功能障礙以及不良預後相幹。導致再灌註急性心梗中微血管損傷的幾種機制與導致心肌細胞損傷的機制沒有區別。然而，迄今為止，兩種病理狀況之間的時間和因果關係都需要進一步明確。
CMD的危險因素與心外膜大血管疾病的危險因素相似，包括糖尿病、肥胖、高血壓、高脂血症、吸煙以及年齡增長等（圖4）。
圖4 微血管對危險因素的反應
備註：NO，一氧化氮；ROS，活性氧。
文獻索引：Teresa Padro, Olivia Manfrini, Raffaele Bugiardini, et al. ESC Working Group on Coronary Pathophysiology and Microcirculation position paper on ‘coronary microvascular dysfunction in cardiovascular disease’. Cardiovascular Research, 2020; 116(4): 741–755.