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▎藥明康德內容團隊編輯
當足球隊的夥伴們在綠茵場上奔跑時，10歲的Cassius Lister正在家中給自己注射凝血因子。「我第一次給自己注射時既緊張又害怕，不過現在我覺得自己挺擅長做這個的」。盡管和大多數孩子一樣，Cassius對足球有著癡迷般地熱愛，但作為一名血友病A患者，疾病使他不得不謹小慎微地活著。
圖片來源：123RF
血友病是一種罕見的X染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病。由於患者體內缺乏凝血因子，輕微受傷就可能導致他們難以忍受的疼痛和危及生命的出血。大部分血友病患者通常無法正常上學，不能盡情玩耍，並且需要不停輸註凝血因子……而這一切有望被改變。
就在不久前結束的世界血友病聯盟（WFH）虛擬峰會上，多家生物技術和醫藥公司公布了創新血友病療法的最新試驗結果。這些創新療法，有望減少血友病患者對凝血因子注射的依賴性，甚至可能通過一次治療，清除他們對凝血因子療法的需求。從有效療法的出現到治愈曙光的誕生，層見疊出的突破性療法，如何改變了血友病患者的生存狀況？今天，藥明康德內容團隊就將與您一同回顧。
重男輕女的「皇室病」 從歷史上看，血友病並非是一個研究早、影響大的疾病，短短半個多世紀的探索，卻讓它成為了人類史上有望治愈的罕見病之一。提起血友病，人們討論最多的就是這一神秘「血魔」和歐洲皇室的羈絆。作為血友病基因的攜帶者，維多利亞女王將疾病傳給了後代，皇室間的通婚又讓血友病傳播到更多國家。在歐洲，血友病不僅間接造成了俄國革命，還成為之後一個多世紀潛伏在西班牙、德國、英國等多國皇室血脈中的炸彈。因此，民間也將血友病稱為「皇室病」。 ▲維多利亞女王的血友病家庭成員（圖片來源：Shakko [CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0)]） 事實上，人們對血友病的認識，遠早於維多利亞女王時代。西元二世紀，人們就已經意識到一種流血不止的遺傳性疾病的存在。近現代以來，人們對疾病的理解更為科學。1803年，美國醫生John Otto在深入研究血友病病例之後提出「這是一種在特定家族中出現的出血傾向」，並認定「該病好發於男性、通過家族中的健康女性傳播」。 值得一提的是，這篇論文是繼「紅綠色盲」後世界上第二篇描述X連鎖遺傳病的文章，很快吸引了醫學界對出血性遺傳病更多的關註。到了1828年，德國醫生首次用「血友病（Hemophilia）」一詞來描述疾病，受到醫學界的廣泛認可，血友病由此正式得名。
漫漫「追兇」之旅 在現代治療手段誕生之前，血友病曾是當時醫學界已知的最痛苦的疾病之一。大多數患者在年幼時期就因為身體重要器官的出血（如：腦出血）而死亡，幸存的患者通常也面臨著關節反覆出血導致的殘疾。起初，人們認為血管脆性增加是血友病患者流血不止的罪魁禍首，直到19世紀末科學家首次在玻璃毛細血管中證實血友病的凝血速度要顯著低於正常人，才讓人們把目光轉移到有缺陷的血液上來。 到了1937年，兩位哈佛大學的醫生率先從人血漿中分離出抗血友病球蛋白（凝血因子VIII），研究證明缺乏這一凝血因子正是導致血友病凝血障礙的直接原因。然而讓他們沒有料到的是，這並不是導致血友病凝血障礙的唯一原因。 ▲血液凝結級聯信號通路（By Dr.Graham Beards [CC BY-SA 3.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)], from Wikimedia Commons） 1952年，5歲男童Stephen Christmas因血友病症狀入院，但他血液中的抗血友病球蛋白水平卻完全正常，反而是另一種未知蛋白質的水平異於常人。很快，研究人員在正常人的血漿中分離出了男童所缺乏的蛋白質，並將它命名為Christmas因子（凝血因子IX）。試驗證明，同抗血友病球蛋白一樣，輸註這種因子可以幫助一部分血友病患者恢復凝血能力。 抗血友病球蛋白和Christmas因子的先後發現，讓科學家們意識到有不止一種血友病的存在。上世紀60年代，科學家用羅馬數字重新命名了凝血因子，影響血友病的兩種凝血因子分別被命名為凝血因子VIII和凝血因子IX，相對應的兩種血友病被命名為血友病A和血友病B。
神藥是把雙刃劍 當科學家忙於尋找血友病致病元兇的同時，也沒有停止探索止血之外更好的治療方案。20世紀上半葉，醫生們發現在患者自發性關節和肌肉出血後，立即輸註血漿可以有效改善病症，於是血友病的替代療法應運而生。但替代療法在誕生之初並不完美，一方面長期輸血給患者的生活帶來了很大的不便，另一方面對於更嚴重的患者，僅靠輸血並不足以抵抗凝血因子的缺失，直到1960年血友病患者的預期壽命仍不足20歲。 Judith Pool博士1965年發表的一篇關於冷沉淀的論文改變了這一切，她的研究表明冰凍血漿融解時頂層的沉淀物中含有豐富的VIII因子，輸註這些沉淀物就可以使人們一次性獲得足夠的凝血因子來控制嚴重的出血。人們在冷沉淀研究的基礎上制備出了濃縮凝血因子。這些可以在家中保存、任意使用的凍幹粉末狀濃縮物變革了血友病的護理，使患者不再依賴醫院，預期壽命也開始接近普通人群。 血液制品使病患受益，卻也帶來了相應的風險。上世紀80年代，攜帶HIV病毒和HCV病毒的血液制品在全球範圍內傳播，僅美國就有50%的患者因此感染愛滋病和丙肝。BBC專門拍攝了紀錄片《被污染的血：真相調查》控訴這一事件的嚴重後果，神藥走下聖壇，血液制品的質量問題被推到風口浪尖。 20世紀80年代中末期，人們開始採用加熱或化學處理的病毒滅活方法，使血漿中制取凝血因子產品更安全。此外，在20世紀90年代，用重組DNA技術在動物細胞中生產的人類凝血蛋白出現在市場上。Baxter公司旗下的Recombinate是首個上市的重組凝血因子（1992年），由於該藥物不存在血源性病毒污染等危險，但卻有著天然凝血因子相同的效果，迅速得到了認可。目前，FDA批準上市的重組凝血因子類血友病藥物已經發展至第四代，數量上多達二十餘個。
擺脫伴藥一生 一邊是血友病的用藥漸入佳境，另一邊人們也從未放棄過追尋「一勞永逸」的方法，上世紀八十年代橫空出世的基因療法，讓久困於疾的人們看到了一線希望。基因療法的目的是讓患者自身的細胞能夠生產凝血因子VIII或IX，從而提高凝血能力。 起初，血友病似乎是基因療法的理想對象。凝血蛋白在正常人血液中的水平差異很大，可能從平均值的50％到150％，治療這種疾病的基因療法不需要將凝血因子升高太多就能夠產生療效，而且研究人員已經知道應該將哪個基因引入到患者體內。但事實遠比科學家們想像得龐雜。 ▲使用病毒載體的基因治療原理（圖片來源：[Public domain]） 2000年，Katherine High博士和她的團隊採用腺相幹病毒（AAV）為載體，嘗試對重型血友病B患者進行基因治療。當時出於安全性考慮，選擇的靶器官是骨骼肌，結果發現盡管骨骼肌能正確且持續地表達凝血因子IX，但是分泌入血液中的凝血因子IX含量始終無法達到治療劑量(<1%)，無法有效控制患者的出血症狀。 第二次嘗試他們把靶器官更改為凝血因子IX的原始表達器官——肝臟，這一次的試水一度因為安全性被叫停，在被批準繼續進行後又遇上了病毒衣殼免疫反應的難題。任何時候進入人體的異物，都會遭到免疫系統的攻擊，被基因療法修正的細胞也不例外，這使得療法效果降低。 好在科學家屢屢受挫卻初衷不改的堅持，讓血友病的基因療法迎來了轉機。2009年，Amit Nathwani博士和同事通過大幅改造AAV載體才首次在臨床上實現了凝血因子IX的長期表達。另一邊High博士對目的基因凝血因子IX進行了優化，利用低AAV載體劑量和高活性變體凝血因子IX組合，成功實現了既躲過免疫系統攻擊又大幅提高凝血因子IX水平。 隨後Spark公司利用High博士的方法開發了基因療法SPK-9001，在最初接受治療的4名患者體內升高的IX凝血因子水平維持了7-22周，如果接受傳統替代療法，在同樣的時間段內他們將需要接受100多次輸註來補充凝血因子！2016年9月，SPK-9001獲得了FDA突破性療法認定。目前，這款療法更為人熟知的名字是fidanacogene elaparvovec，由輝瑞（Pfizer）共同開發。 與血友病B相比，研發血友病A基因療法面臨更大挑戰。用於攜帶基因進入患者細胞的病毒載體AAV，不能攜帶很大的基因，而編碼因子VIII的基因非常大。為了將這一基因縮小到能夠加載到病毒載體中的程度，研究人員需要剪切掉因子VIII基因中不必要的部分，這一摸索和努力耗費了近15年的光陰。 BioMarin公司在此基礎上開發的基因療法valoctocogene roxaparvovec，近期公布的4年隨訪數據表明這一基因療法能夠將患者使用凝血因子VIII的需求降低96%，並且將出血事件降低90%。目前BioMarin已先後在歐洲和美國遞交了上市申請，並且獲得了美國FDA的優先審評資格，有望在今年8月獲得回復。如果獲批，它將成為首款治療血友病A的基因療法。此外，在今年的WFH虛擬峰會上，輝瑞和Sangamo Therapeutics公司聯合開發的血友病A基因療法也公布了令人振奮的數據結果。
像正常人一樣生活 目前治療血友病的主要方法依然是定期補充血液中缺乏的凝血因子，但上世紀末起推行的凝血因子預防治療，是在患者未發生出血的情況下，定期接受足劑量凝血因子注射，很大程度上避免了患者病症的出現；另外，延長半衰期的凝血因子，則讓患者接受輸註的頻率降低，一定程度上改善了患者的生存狀態。例如，拜耳公司在2018年獲FDA批準上市的Jivi（BAY94-9027）就是一種通過聚乙二醇修飾延長半衰期的重組凝血因子VIII，在臨床試驗中它的半衰期達到了17.9個小時，是對照組的1.4倍。 針對那些對替代療法產生了抗藥性的患者，醫學界也有了更好的解決方案。接受免疫耐受誘導（ITI）療法，用高水平的凝血因子讓抑制劑飽和。或是接受旁路制劑的治療：例如重組凝血因子VIIa（NovoSeven，諾和諾德）或者抗抑制劑凝血復合體（FEIBA，夏爾）。它們可以直接激活因子X，從而繞過對凝血因子VIII和IX的需求。 2017年11月，羅氏研發的Hemlibra（Emicizumab）獲得FDA批準上市，成為首款治療血友病的非凝血因子療法。Hemlibra是一種雙特異性抗體，通過模擬凝血因子VIII的功能，激活凝血級聯反應，達成促進凝血的目的。與替代療法相比，Hemlibra不但可能更有效地降低出血風險，而且可以給患者提供在每周、每兩周和每四周接受皮下注射的選擇，大幅度提高了患者接受治療的靈活性。 另外，首批參加基因療法試驗的患者已經過上了像正常人一樣的生活。比如53歲的加拿大人Jay Konduros，他不用每次不小心弄傷自己時忍受腫脹和透骨的痛，更不用趕緊沖回家中注射凝血因子。「將來有一天，孩子們會問我什麼是血友病？他們不會知道，這種他們不用再面對的疾病有多麼痛苦。」
一些留待解決的未知數 在為突破性藥物及療法而感到驚喜的同時，我們也意識到血友病的未來仍然充滿挑戰。一方面，血友病的診療現狀不容樂觀，據世界血友病聯盟（WFH）數據「每1000人中就有1人患有出血性疾病，但有75%的患者無法得到有效治療」；另一方面帶來治愈曙光的基因療法，在安全性、有效性上充滿著未知數。 面對這些醫療難題和未竟的醫療需求，藥明康德與廣大血友病患者及關心血友病患者的群體一樣，期待聽到更多來自業界的聲音。今年8月，血友病有望迎來首款基因療法，改變患者們的生活。值此之際，藥明康德將於本月舉辦第四場大型系列全球主題公益活動，聚焦血友病的臨床診療進展和技術研發趨勢，探討創新療法迭代發展的時代血友病領域亟待解決的醫學難題，為變革性療法的到來提供前沿洞見和嶄新思路。 本次系列活動將分為兩場，分別探討來自全球的洞見，以及中國的一線實踐與經驗。第一場活動將在美國東部時間2020年7月16日上午10點30分，通過Zoom平臺在線首播。第二場活動中，我們邀請了多位來自媒體和患者組織的嘉賓與血友病領域的知名臨床醫生和科研專家進行對話，並將於北京時間2020年7月18日上午進行直播。直播資訊將在近期公布，敬請關註《藥明康德》微信公眾號的活動預告。點擊文末「閱讀原文」，即可了解更多詳情。 我們期待匯聚平臺力量，讓科學、專業、權威的聲音得到廣泛傳播，我們也期望這些理性溫暖的對話，能夠提高公眾對罕見病的認知，用科學照亮罕見人生。 圖片來源：Pixabay 參考資料： [1].速遞 | 血友病基因療法獲FDA優先審評資格，有望8月獲批 Retrieved July 2, 2020,from https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==&mid=2649991627&idx=5&sn=35211be65e692f46a7799c6a914f5e1d&scene=21#wechat_redirect [2].To win over ones disease. Retrieved January 8, 2020, from http://haemophiliastories.eu/story/cassius-lister/ [3].Otto, J. C. (1951). An account of an hemorrhagic disposition existing in certain families. The American Journal of Medicine, 11(5), 557–558. doi:10.1097/00003086-199607000-00002 [4].High, K. A. (2011). The history of hemophilia. Nature Medicine, 17(12), 1545–1545. doi:10.1038/nm.2585 [5].History of Bleeding Disorders. Retrieved January 8, 2020, from https://www.hemophilia.org/Bleeding-Disorders/History-of-Bleeding-Disorders [6].血友病需要終生治療 基因療法正在改寫答案. Retrieved January 8, 2020, from https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==&mid=2649975991&idx=1&sn=7a3cce3fad3a3c1e857d9d0e9cdf9931&chksm=82e9ea37b59e6321c1554f6254fdccffb2ddec08ef3a158a73b47c304b05005d092ca35a837d#rd [7].Nature綜述：血友病治療，這些潛在創新療法正在湧現. Retrieved January 8, 2020, from https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==&mid=2649978477&idx=1&sn=cdd0549eebbd411742a7e1c010e764fd&chksm=82e9f0edb59e79fb51e2e0fef0dae6597fce5677e9d88865a00c7e7bb7851ab47461a666621f#rd [8].首款血友病基因療法有望今夏獲批，還有哪些創新療法能變革現有治療模式？Retrieved July 2, 2020,from https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==&mid=2649995392&idx=1&sn=6e5e42b0733f73312b465c89232c32f6&chksm=82e93e00b59eb7168b0c2cac40a6f8e29ee4e6774a579f07cfb567f4164c7e3ce0e3c1b2e4af&scene=21#wechat_redirect [9].照亮黑暗的火花——羅氏收購的Spark公司的前世今生Retrieved July 7, 2020, from https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==&mid=2649981450&idx=1&sn=91e88331ce65665e943fa3a02d04ea89 註：本文旨在介紹醫藥健康研究進展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。 版權說明：本文來自藥明康德內容團隊，歡迎個人轉發至朋友圈，謝絕媒體或機構未經授權以任何形式轉載至其他平臺。轉載授權請在「藥明康德」微信公眾號回復「轉載」，獲取轉載須知。 預覽時標簽不可點