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編者按：隨著胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑類藥物的研發不斷進展，一款降糖更強效、減重作用更突出、同時兼具心血管獲益的新型糖尿病治療藥物司美格魯肽注射周制劑正在進入臨床醫生的視野。司美格魯肽注射周制劑為何具備如此強大的降糖減重效果？其藥代動力學（PK）和藥效學(PD)特征如何？本文將對該藥的PK/PD研究進行匯總，分享給讀者。文末我們邀請到了司美格魯肽注射周制劑中國Ⅰ期臨床研究主要研究者史愛欣教授對藥物的PK數據進行點評，供您參考。
一
司美格魯肽分子結構
司美格魯肽是以天然人GLP-1分子為基礎，通過替換第8位和第34位氨基酸（丙氨酸→α-氨基丁酸，賴氨酸→精氨酸），同時在第26位賴氨酸通過間隔基連接C18脂肪二酸側鏈（圖1）。經過對人GLP-1分子的精巧改造，司美格魯肽實現了可抵抗二肽基肽酶4（DPP-4）降解、與白蛋白緊密結合、體內半衰期顯著延長，同時保留了高達94%的GLP-1氨基酸序列同源性的完美結構特征，為發揮降糖減重效應奠定了堅實的基礎[1-3]。
圖1.司美格魯肽的分子結構
二
司美格魯肽注射周制劑的藥代動力學特點
01
全球研究
司美格魯肽注射周制劑在全球Ⅰ期臨床研究[4-5]中顯示，其在注射後1~3天可達到最大濃度，體內半衰期長達1周（圖2），每周一次給藥後4~5周後即可達到穩態暴露，皮下給藥的絕對生物利用度為89%；其可與血漿白蛋白進行廣泛結合(>99%)。司美格魯肽代謝相幹物質約2/3經尿液排泄，約1/3經糞便排泄，約3%以原形經尿液排泄。
圖2.司美格魯肽體內半衰期較長，適合每周一次給藥
02
中國研究
在中國人群進行的司美格魯肽注射周制劑Ⅰ期臨床研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、為期13周的研究，評估了司美格魯肽在中國健康成年人的藥代動力學、安全性及耐受性[6]。
研究設計：共入組了36例受試者，隨機分配至司美格魯肽注射周制劑0.5mg（n=12）組或司美格魯肽注射周制劑1.0mg（n=12）組，或安慰劑組（n=12）。主要研究終點為司美格魯肽穩態下的暴露量（採用藥-時曲線下面積[AUC0-168h]來表示）。
圖3.司美格魯肽注射周制劑的中國健康成年人Ⅰ期臨床研究設計
主要結果：司美格魯肽穩態暴露量與給藥劑量呈比例性增加，藥-時曲線見圖4。平均暴露量與既往司美格魯肽的研究類似。司美格魯肽注射周制劑1.0mg與司美格魯肽注射周制劑0.5mg的AUC0-168h的比值為1.99（95%CI：1.78~2.23）。兩個不同劑量的司美格魯肽注射周制劑組與安慰劑組中的不良事件發生率相似。最常見的不良事件為胃腸道反應。
圖4.給藥間隔內的司美格魯肽平均濃度呈劑量依賴性升高
研究結論：司美格魯肽注射周制劑在中國健康成年人受試者中的藥代動力學特點、安全性和耐受性均與既往在其他人種中的研究結果保持一致。這些數據提示兩個劑量的司美格魯肽注射周制劑0.5mg、1.0mg每周皮下注射一次適用於中國2型糖尿病（T2DM）患者治療。
03
特殊人群研究
-
腎功能受損：司美格魯肽注射周制劑藥代動力學無顯著影響
研究納入56例18-75歲不同腎功能狀態的受試者，給予司美格魯肽注射周制劑0.5mg單次皮下注射後檢測司美格魯肽血藥濃度變化，校正年齡、性別等因素後，腎功能受損對司美格魯肽注射周制劑的藥代動力學參數無顯著影響[7]（圖5）。
圖5.不同腎功能狀態司美格魯肽注射周制劑藥代動力學結果相似
-
肝功能受損：司美格魯肽注射周制劑藥代動力學無顯著影響
研究納入根據Child-Pugh評分評定的不同肝功能狀態受試者，給予司美格魯肽注射周制劑0.5mg單次皮下注射後檢測司美格魯肽血藥濃度變化，結果顯示，肝功能受損對司美格魯肽藥代動力學參數無顯著影響[8]（圖6）。
圖6.不同肝功能狀態下司美格魯肽注射周制劑藥代動力學結果相似
-
年齡、性別、注射部位、種族：司美格魯肽注射周制劑藥代動力學無顯著影響
研究納入SUSTAIN1，2，3，6和SUSTAINJAPAN受試者人群（n=1612），通過分析血藥濃度數據構建藥代動力學模型，分析不同年齡、性別等變量對司美格魯肽暴露量（平均血藥濃度）的影響，90%置信區間（CI）在0.8-1.25範圍內被認為對暴露量無顯著影響，結果顯示，司美格魯肽暴露量不受年齡、性別、種族、注射部位等因素影響[9]（圖7）。
圖7.司美格魯肽平均血藥濃度不受年齡、性別、種族、注射部位影響
三
司美格魯肽注射周制劑藥效學研究：
降糖減重機制
降糖機制：改善β細胞應答，抑制胰高糖素
一項隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗納入75例T2DM患者，隨機接受司美格魯肽注射周制劑1.0mg或安慰劑每周一次皮下注射治療12周，基線和治療結束時分別行靜脈葡萄糖耐量試驗（IVGTT），觀察血清胰島素和24小時血漿胰高糖素水平變化。
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促進1相和2相胰島素分泌
相比於安慰劑組，司美格魯肽注射周制劑同時增加胰島素分泌AUC0-10min和AUC10-120min，估算治療比（ETR）分別為3.02（95%CI：2.53~3.60，P<0.0001）和2.10（95%CI：1.86~2.37，P<0.0001），提示司美格魯肽注射周制劑可同時促進1相和2相胰島素分泌[4]。
-
抑制胰高糖素分泌
相比於安慰劑組，司美格魯肽注射周制劑顯著降低血漿胰高糖素AUC0-24h，ETR為0.88（95%CI：0.83~0.93 ，P<0.0001）[4]。
減重機制：抑制食欲，減少能量攝入
一項研究納入30例肥胖患者，隨機接受司美格魯肽注射周制劑1.0mg或安慰劑每周一次皮下注射治療12周後及交叉治療12周，分別評估早餐後食欲抑制情況和全天能量攝入情況。結果顯示司美格魯肽注射周制劑相比於安慰劑組顯著提高空腹整體食欲抑制評分（P=0.0023），並在之後的5小時內持續高於安慰劑組，同時顯著減少能量攝入[10]。
專家點評
北京醫院史愛欣教授
當前中國2型糖尿病的患病率逐年上升，而診斷率和達標率均處於較低水平。糖尿病患者的心血管疾病與死亡風險顯著升高。近年來GLP-1受體激動劑研發不斷進展，這一類藥物可以降糖、減重且部分藥物還具有顯著的心血管獲益，其臨床治療地位不斷提升，獲得國內外各大指南的積極推薦。
司美格魯肽注射周制劑是最新研制的GLP-1受體激動劑，與人體天然GLP-1有94%的氨基酸序列同源性。通過對人GLP-1分子結構的改造，其可以抵抗DPP-4的降解、促進分子與白蛋白的緊密結合，顯著延長體內半衰期，增加患者用藥的依從性。在我們進行的Ⅰ期臨床研究中發現司美格魯肽注射周制劑給藥達穩態後，可維持有效血藥濃度168小時（1周），並且1.0mg組的血藥濃度顯著高於0.5mg組，血藥濃度呈劑量依賴性升高。同時，其安全性和耐受性良好。司美格魯肽注射周制劑的其他研究顯示其藥代動力學特征不受肝腎功能、年齡、性別、種族、注射部位等因素影響。中國人群Ⅰ期臨床研究數據為司美格魯肽注射周制劑未來在中國糖尿病患者應用提供了參考。希望此類藥物能積累更多的臨床數據和實際應用經驗，造福廣大中國糖尿病患者。
專家簡介
史愛欣教授，主任藥師，碩士生導師（協和醫學院藥理學、衛生部北京老年醫學研究所老年醫學、瀋陽藥科大學），北京醫院臨床試驗研究中心I期臨床研究室主任，從事臨床藥理學研究二十餘年，主要研究方向：1）藥物代謝動力學；2）新藥研發分析方法和技術研究；3）新藥I期臨床研究。作為主要研究者及合作研究者完成新藥I期臨床研究100餘項。參與或主持國家重大新藥創制課題、國家自然科學基金、北京醫院院內科研課題多項，在國內外核心期刊上發表論著90餘篇，其中SCI7篇。
現任國家食品藥品監督管理總局核查中心（CFDI）核查檢查員，中國合格評定國家認可委員會（CNAS）實驗室認可技術評審員，中國醫藥教育協會臨床用藥評價專業委員會第一屆委員會委員兼藥物臨床試驗研究標準評價分會常務委員，北京市醫學繼續教育項目評審專家，北京藥學會第十五屆、十六屆藥物安全評價專業委員會委員,中國女醫師協會藥學專業委員會委員，《中國臨床藥理學雜誌》第五、六屆青年委員，《中國醫院藥學雜誌》通訊編委。
參考文獻
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（來源：《國際糖尿病》編輯部）
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