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導語：在動物實驗中，阻斷PD-1或許能作為抵禦癌症的新型療法。
20世紀90年代，當研究者James P. Allison在加利福尼亞大學的實驗室從事研究期間，他對T細胞蛋白CTLA-4進行了深入研究，其是發現蛋白CTLA-4能作為T細胞制動器角色的科學家之一。
如今，其它研究小組正在研究闡明是否該蛋白能作為治療自身免疫性疾病的靶點。
而研究者Allison有著完全不同的想法，他開發出了一種特殊抗體，能夠結合CTLA-4並且阻斷其功能（見圖）。
如今，他正在研究想要闡明是否阻斷CTLA-4蛋白的功能能夠釋放T細胞的制動，同時釋放免疫系統攻擊癌細胞的能力。
Allison與其同事於1994年進行了首輪試驗，隨後他們又對實驗進行了重復，結果讓人不可思議。
研究者所開發的特殊抗體能夠抑制制動器並且釋放機體免疫系統的抗腫瘤T細胞活性，從而成功治療了癌症小鼠。1992年，在研究者Allison發現CTLA-4之前，來自日本的研究者Tasuku Honjo就發現了PD-1，其是T細胞表面另外一種特殊蛋白，多年來研究者Honjo一直在探索其功能。
他表示，PD-1與CTLA-4相似，其也能作為T細胞的制動器，但卻有著另外一套作用機制。在動物實驗中，阻斷PD-1或許能作為抵禦癌症的新型療法。
為此研究人員也試圖利用PD-1來有效治療癌症患者，2012年的一項關鍵研究明確了治療多種不同類型癌症的療效。
研究結果非常顯著，研究人員成功治療了一些轉移性的癌症患者，同時讓患者的疾病症狀得到了長期緩解，而這在以前基本是無法做到的。最初的研究中，研究人員闡明了阻斷CTLA-4和PD-1的效果，而且其臨床治療效果非常顯著。
研究人員將其稱之為免疫檢查點療法（immune checkpoint therapy），該療法能夠有效改變惡性癌症患者的治療結局。
與其它癌症療法類似，這種療法也會產生嚴重的副作用，有時候甚至會危及患者生命，而這些副作用是由過度免疫反應所誘發的自身免疫反應所致，但其是可以進行控制的。
如今研究人員一直在深入研究來闡明該療法背後所設計的分子機制，他們希望後期能夠開發出副作用較小的改進版療法。如今，有四種成熟的藥物用於免疫檢查點療法中，它們分別是作為CTLA-4抑制劑的易普利姆瑪（ipilimumab）和tremelimumab，以及作為PD-1抑制劑的派姆單抗（pembrolizumab）和納武單抗（nivolumab）。
在此，小編就針對PD-1的免疫檢查點療法在近期取得的進展進行一番盤點，以饗讀者。
圖片來自The labs of Wei Guo, PhD, and Xiaowei Xu, MD, PhD, University of Pennsylvania。
這項研究以一種顛覆現有觀念的方式展示了癌症如何採取一種系統性方法來抑制免疫系統。
此外，它還指出了一種新方法來預測哪些癌症患者會對通過破壞免疫抑制來抵抗腫瘤的抗PD1療法（anti-PD1 therapy）作出反應，並提供一種追蹤這類療法治療效果的方法。
癌症治療中最成功的創新之一是使用免疫檢查點抑制劑藥物，這類藥物旨在阻止癌細胞抑制免疫系統而讓腫瘤茁壯成長和擴散的企圖。這類藥物的主要靶標之一是PD-1，即一種位於T細胞表面上的蛋白。
在腫瘤細胞的表面上，它們表達一種被稱為PD-L1的對應分子，它與T 細胞表面上的PD-1蛋白相互作用，有效地關閉了T細胞的抗癌反應。
使用免疫檢查點抑制劑阻斷這種相互作用讓T細胞重新活躍，從而允許它們在腫瘤中能夠釋放出殺傷癌細胞的能力。
盡管已知癌細胞在它們的表面上攜帶PD-L1，但是在這項新的研究中，這些研究人員發現來自人類黑色素瘤細胞的外泌體也在它們的表面上攜帶著PD-L1。
外泌體PD-L1可直接結合T細胞並抑制這些T細胞的功能。鑒定出腫瘤細胞分泌的外泌體PD-L1為免疫檢查點機制提供了一次重大更新，並對腫瘤免疫逃避提供了新見解。
研究人員進一步證實對抗PD-L1治療產生適應性抵抗的小細胞肺癌病人的PBMC細胞中存在類似的TIM-3陽性T細胞表型。
研究人員還從機制上進行研究，發現VEGF-A能夠增強T細胞上抑制性受體TIM-3的共表達，表明在對小細胞肺癌病人進行抗PD-1靶向治療過程中VEGF發揮了 免疫抑製作用。
圖片來源：University of Alberta
「PD-1在近年來吸引了大量的注意力，是癌症免疫治療的新靶標——理論就是通過關閉PD-1，就可以釋放免疫系統攻擊癌細胞，但是對於它如何發揮作用卻沒有深入的研究。」
來自阿爾伯塔大學的Colin Anderson醫生說道，他是阿爾伯塔糖尿病和移植研究所外科醫生。
他的研究團隊的第一項研究表明在胎兒或者新生兒期PD-1就可以調節免疫系統（T細胞）。
「在我們的研究中，我們發現T細胞不攻擊機體自身健康細胞，需要經過兩個學習階段，而PD-1在這兩個階段中也是非常重要的。」
第一個階段是T細胞在胸腺中被創造的時候，第二個階段發生在它們遷移至全身的時候，會經歷一個叫做外周耐受的階段。
該研究團隊最近的研究表明T細胞從胸腺中釋放出來但是還沒完成第二個學習階段的這段時間里，它們很可能引起自身免疫疾病，尤其是在沒有PD-1的情況下。
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