1+1>2？非小細胞肺癌聯合治療的時代真的來了嗎？

導讀

近20年非小細胞肺癌的治療突飛猛進，尤其是靶向治療和免疫治療已經改變了我們的治療策略。以PD-1/PD-L1抑制劑為基礎的聯合治療臨床研究正在逐步開展，聯合治療的時代真的到來了嗎？

1

藥物聯合治療的模式

TKI為基礎的聯合治療模式

一代TKI+化療

從上述研究中可以發現，TKI聯合化療2期研究的PFS可以與三代TKI一線治療的PFS相媲美，ORR具有優勢，OS有延長的趨勢，那麼TKI聯合化療的3期研究是否能進一步證實？NEJ009研究應運而生，結果證實了TKI+化療在改善PFS、ORR方面的優勢。與一代TKI相比，TKI+化療獲得了OS改善，超過目前二代TKI的OS，那麼與三代TKI的OS對比結果如何？我們期待FLAURA研究的結果。同時，NEJ009研究也揭示了聯合治療組PD後腫瘤負荷優於單藥組，那麼是否患者有更多的機會接受後續治療呢？我們也期待兩組患者後續治療的結果分析。

既往開展的臨床研究主要是集中在一代TKI+化療，那麼三代TKI+化療是否會進一步提升療效呢？我們期待相關臨床研究的結果，也許三代TKI會有更好的聯合治療的前景。

TKI+抗血管治療

A+T一線治療EGFR突變NSCLC獲得了PFS改善，2期臨床研究結果雖然顯示沒有OS獲益，但獲得了長達4年的生存，期待3期研究的OS。

正在進行的TKI+抗血管治療臨床研究

以免疫為基礎的聯合治療模式

免疫+化療

與免疫單藥相比，免疫+化療有著更高的客觀緩解率，聯合治療PFS有更長的趨勢。

但是聯合治療OS各研究結果不一致，KEYNOTE-042單藥治療OS略長，可能與納入較高比例PD-L1高表達患者有關。

免疫+抗血管治療

免疫靶向治療聯合抗血管治療在晚期NSCLC處於早期階段，二線以上治療為主，療效有待驗證。在一線治療的作用和優勢人群還需繼續探索。

免疫+免疫

在非小細胞肺癌中，Nivolumab+Ipilimumab最早開展研究，Nivolumab聯合Ipilimumab較單藥更具優勢，免疫+免疫的其他研究正在進行。

TKI聯合免疫治療

PD-L1表達與TKI在EGFR突變NSCLC的療效

一項回顧性研究分析了101例TKI一線治療EGFR突變的NSCLC患者PD-L1表達與TKI治療療效的關係，結果發現，在EGFR突變患者中PD-L1高表達是治療反應不佳的預後因子，PD-L1高表達是TKI原發耐藥的因素之一。

TMB與TKI在EGFR突變NSCLC的療效

一項回顧性研究發現，高TMB的EGFR突變NSCLC患者接受TKI治療有更短的TTD和OS，高TMB與EGFR突變NSCLC進行TKI治療的療效負相關。

因此，我們認為EGFR突變NSCLC部分患者也適合免疫治療，那麼TKI+IO治療是否可以提高這部分患者的療效呢？

CheckMate 012研究中，21例EGFR突變的患者經厄洛替尼聯合Nivolumab治療後發現，TKI聯合Nivolumab具有良好的耐受性，對於TKI經治的患者，厄洛替尼聯合Nivolumab具有持久的療效，尤其是PD-L1高表達的患者。而在ALK-TKI抑制劑聯合免疫治療的臨床研究中發現，聯合治療並未帶來額外的獲益，並且毒性增加。

2

聯合治療的精準策略

TKI為基礎的聯合治療的探索

BENEFIT研究評估了血液 EGFR 突變檢測結果能否決策吉非替尼的臨床療效。179例患者進行168基因的NGS檢測，其中67.7%的患者存在共突變，54%的患者存在抑癌基因改變，13.4%的患者存在多種驅動突變。研究結果表明，接受吉非替尼治療後，僅存在EGFR突變患者有更長的PFS，存在抑癌基因突變的患者PFS次之，存在多種驅動突變的患者PFS最短。

TKI聯合化療優勢人群的探索

一項回顧性研究分析了65例存在EGFR突變和BIM缺失的患者，36例接受TKI單藥治療，29例接受TKI聯合化療，結果顯示，同時存在EGFR突變和BIM缺失的患者TKI聯合化療能夠顯著延長PFS，OS有延長的趨勢，前瞻性試驗也正在進行中。

TKI聯合抗血管治療優勢人群的探索

既往BELIEF研究發現治療前存在T790M突變的患者從TKI聯合抗血管治療中獲益更明顯。對於初始治療存在T790M突變的患者如何選擇也需要相關的研究來回答這一問題。

以免疫為基礎的聯合治療的探索

免疫為基礎的聯合治療是否需要標誌物篩選？

KEYNOTE-021研究分層分析顯示，在非選擇人群中Pembrolizumab+化療獲得ORR和PFS的改善不同，PD-L1表達狀態不同獲益不一致。

免疫為基礎的聯合治療標誌物研究策略

●Pemb+化療與PD-L1表達

在PD-L1 ≥50%的患者中，Pembrolizumab+化療未見顯著優勢，單藥治療也有很好的療效。PD-L1表達1%-49%的人群中，Pembrolizumab+化療在ORR、PFS、OS具有優勢，這部分患者聯合治療可能是更好的選擇。PD-L1<1%的患者中，Pembrolizumab+化療顯著優於化療。基於KEYNOTE-407和KEYNOTE-189研究，Pembrolizumab+化療獲得FDA優先評審資格，不考慮PD-L1表達狀態。

● Nivo聯合治療與TMB

TMB是另一個廣受關注的biomarker，CheckMate 026的事後回顧性分析證實了TMB的療效預測作用。

CheckMate 227研究首次前瞻性地證實了TMB的預測價值，TMB高的患者接受Nivolumab為基礎的聯合治療獲益更多，基於CheckMate 227研究，FDA已經接受nivo+IPI一線治療TMB ≥10mut/Mb的晚期NSCLC患者的申請。

●Atezo聯合治療與TC/IC PD-L1表達

IMpower150和IMpower131研究顯示，Atezolizumab聯合治療的療效在TC/IC PD-L1高表達的患者中獲益更顯著。基於IMpower150研究，Atezolizumab聯合治療也獲得了FDA優先審評資格。

● 影響免疫應答的因素及未來探索方向

從以上研究中可以看到，免疫為基礎的治療涉及腫瘤微環境、腫瘤細胞遺傳學和表觀遺傳學的改變，還與宿主的免疫狀態、微生物等有關，免疫治療的療效評估需要綜合指標。未來開展免疫聯合治療的研究需要根據基因表達譜、表觀遺傳學改變、免疫細胞成分比例、免疫調節網路、患者的臨床病理資料等綜合指標對腫瘤患者進行免疫分型，根據不同的免疫表型特徵選擇適合的聯合治療策略才是我們的探索方向。

3

總結與展望

聯合治療風起雲湧，然而現有的聯合策略僅是針對單一治療手段療效有限的無奈之舉。當前聯合治療還有許多困境等待我們突破，當我們對腫瘤的機制有了更深入的了解，能夠提供精準聯合治療的理論基礎，並且針對適應人群提出精準聯合策略時，克敵制勝的聯合治療時代才會真正來臨，真正做到1+1>2。

本文整理自2018CSCO大會報告：程穎教授 | 晚期非小細胞肺癌聯合治療的現狀與發展方向

推薦閱讀

1.紮心了！18歲以後超重的每一克，都在加速結直腸癌的到來

2.【直播預告】IO雲端對話 肺癌網路論壇 | 10月18日16:00與您不見不散！

3.官宣！第4款PARP抑制劑Talazoparib被FDA批准用於治療BRCA+乳腺癌