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轉自：港中大流行病與衛生統計學
電影《我不是藥神》讓靶向抗癌藥一夜爆紅。這個電影還有個英文名字，叫Dying to Survive，意思是拼死也要活下去，又回譯成「中國神藥」和「印度神藥」，可傳達的信息不言而喻。可能無數癌症病人都在尋找這個藥了，據說還驚動了總理。把一個藥放到神龕里，它必須有強大的愈救力。醫學有幾個為數不多的神藥，如乙醚、嗎啡、青黴素、鏈黴素、疫苗、奎寧等。青蒿素對瘧疾的治愈率高達95%以上，也算是神奇了。那麼，靶向抗癌藥到底有多神呢？
（只希望了解靶向抗癌藥療效的讀者可直接跳到第三部分：「靶向抗癌藥在重要臨床結局上的效果」）
1)靶向抗癌藥——久盼中的科學奇跡
靶向抗癌藥的神奇首先在於人們急切的期盼和它的高科技含量。關於這個問題，恐怕需要了解一點醫學史才能真的說清楚。過去傳染病是人類的主要殺手，是超越政治、經濟和軍事的力量。14世紀歐洲鼠疫流行，三分之一的人死了，並動搖了基督教。1918年西班牙型流感大流行，全世界死了幾千萬人，第一次世界大戰因其而告終。人類摸索了幾千年，直到20世紀中葉，找到了抗生素、疫苗等措施，基本控制了傳染病。從此，癌症和心血管病走上歷史舞台，成為人類最重要的死亡威脅。癌症猶如死刑判決，令人聞風喪膽。征服癌症成了20世紀以來全世界人期盼的夢想。
20世紀至今，誕生了無數令人瞠目結舌的神科技，例如飛機、電視、原子彈、手機、高鐵，我們還登上了月球，正在向其他星球進軍。同時，科學也為醫學插上了翅膀。我們可以通過CT看到體內微小的癌症，可以通過一滴血找到癌症的蹤跡，因此我們完全有理由相信科學能造出徹底治愈癌症的神藥。
治療癌症有多種方法。首先是手術切除，其次是放療和化療。手術和放療屬於局部性治療，化療屬於全身性治療，因為藥物可以進入身體任何部位，所以尤其適合轉移癌和血癌的治療。手術是最直觀的理念，腫瘤有害，切了就是了。放療的原理就比較神奇了，好比對著癌症發射核彈頭，高科技，威力大。化療就更神奇了。癌症細胞需要傳宗接代不斷繁衍，方能造成傷害，化療可以干擾癌細胞的繁殖，讓它們斷子絕孫。不過，放療和化療不分敵我，癌症細胞和正常細胞統統都殺，因此副作用都很大。
治療癌症的方法五花八門，還有很多其他招數。最新最火最神奇的應算分子靶向治療了。《我不是藥神》里說的藥物就是一種小分子靶向藥物。與化療不同的是，這些分子級別的武器可以像導彈一樣瞄準癌症細胞精準開火，對正常細胞卻沒有傷害性。因此，靶向治療效果好而且副作用少，是很有前途的方法。
這個抗癌利器的確來之不易[1]。1960年諾威爾發現慢性粒細胞性白血病（CGL）可能和第22條染色體有關，1983年科學家發現CGL可能是第22條染色體上BCR和Abl基因融合造成的，這個融合基因可以表達BCR-Abl蛋白。90年代初，科學家合成了可以抑制表達BCR-Abl蛋白的伊馬替尼（imatinib）。1998年，伊馬替尼進入一期臨床試驗，2003年完成3期臨床試驗。這個抗癌新藥的誕生整整走過了40多年的歷程。這是全世界幾十年生物醫學研究和藥物開發的最終成果，代表了抗癌藥物開發的最高成就。說它是個奇跡，一點都不為過。它的到來如同久旱後的甘霖，急切期盼中的人們如見到神明的激動心情就不難理解了。
2）科學原理不等於臨床療效——如何評估療效？
但是，一個藥物科學原理的神奇並不直接等於臨床效果的神奇。任何藥物背後的科學原理和機制，無論多麼複雜，無論多麼奇妙，無論多麼來之不易，如果最終不能轉化成臨床上看得見摸得著的效果，對病人都沒有任何實際意義。其他領域也是如此。例如，前一段鬧得沸沸揚揚的阿爾茨海默病新藥茄尼醇單抗[2]。30多年的基礎研究，《自然》和《科學》雜誌在有關機理方面發表了逾百篇文章，很科學的線路，但最後在療效驗證上卻功虧一簣。再如，我們可以用高科技的方法查出前列腺癌，並用最先進的方法進行手術和藥物治療，病人一定有好處嗎？不一定[3]。這樣的實例還有很多。說明高深的理論、複雜的機理、漫長的開發、巨額的投資等等，都不是臨床療效必然存在的證據，也不與最終療效的大小成正比。
那麼，我們怎麼才能知道最終臨床上是有效的呢？即使同一種癌症用同一種藥物，有些病人可以活幾年甚至更長，有些病人幾個月就死了。基於幾個病人的用藥經歷，很難判斷一個藥物是否有效。科學的方法是，用一種特殊的方法把病人分成兩組，使兩組在病情等各個方面是一樣的、可比的，然後一組給藥一組不給藥。如果給藥組比不給藥組的結果更好，就說明治療是有效的。這種研究叫做隨機對照試驗，它奉行的是「不管白貓黑貓，抓住耗子的就是好貓」的原則，是最終確認一項治療是否有效的最可靠的方法。評估抗癌新藥用的也是隨機對照試驗。
把腫瘤切了，或者減緩腫瘤生長，甚至使腫塊縮小或消失，是否就足以說明治療有效呢？不一定。例如，2009年美國有一個很有名的PIVOT隨機對照試驗[3]。該研究將731例早期前列腺癌的病人隨機分為兩組，一半人進行前列前腺全切手術，徹底拿走腫塊，另一半人觀察等待，12年後發現兩組總死亡率和前列腺癌病死率都沒有區別，切除前列腺癌並沒有延長病人的生存。更有研究顯示，在2008-2012年間美國FDA根據替代結局批准的36個抗癌新藥中，4.4年的觀察發現，它們都能抑制腫瘤的生長，但是只有5個藥物能延長生存，18個不能，另13個結果不明[4]。另一項研究進一步顯示，與安慰劑或無治療比較，在有相關資料的7個藥物中，2個可使生活質量更差，4個沒有統計學顯著性的作用，1個好壞參半[5]。
可見，切了腫瘤或抑制了腫瘤生長，不等於病人就一定會活得更長、活得更好。殺死腫瘤就是為了讓病人活得更長更好，其他結局指標屬於次要的替代性指標。就如同評估降壓藥，單看血壓降低的多少是不夠的，最終必須看其預防冠心病和中風的作用。這里血壓是次要的替代結局，冠心病和中風是重要的終末結局。生存時間是評估抗癌藥物效果必須考察的終末結局指標。在病人生存的問題上，這些新的抗癌藥物的效果究竟有多大呢？
3）靶向抗癌藥在重要臨床結局上的效果
先說《我不是藥神》里的伊馬替尼吧。2003年，美國新英格蘭醫學雜誌發表了關於該藥的1106人的隨機對照臨床試驗，病人都是新診斷的慢性期的慢性粒細胞性白血病[6]。其中553例病人接受了伊馬替尼治療，另553例病人接受了α干擾素和低劑量阿糖胞苷的常規治療。18個月的結果顯示，伊馬替尼組明顯細胞遺傳學應答率為87.1%，對照組為34.7%；完全細胞遺傳學應答率為76.2%，對照組為14.5%；治療組癌症無進展率為96.7%，對照組為91.5%。在這些替代結局指標上，都顯示伊馬替尼有效。
但是，上述替代指標上的改善是否最終延長了生存呢？該研究5年觀察的結果顯示，伊馬替尼治療病人的生存率為89%，可惜沒有報告對照組的數據[7]。其他研究顯示，對照治療的病人的生存率約在70%左右，但由於不同研究中的病人的生存率本身就存在差異，因此也不能說這個差異真實反映了伊馬替尼的療效。該研究10年觀察的結果顯示，最初分配到治療組和對照組的生存率分別為83.3%和78.8%，兩組生存率的差別很小[8]。但是，由於很多病人調換了治療組或放棄了治療，兩組間微小的差別也不能說明伊馬替尼對長期生存的影響不大。另外，生存率還不等於生存時間。生存時間是更精確的指標。比如，中國人和日本人150歲時的生存率都是0%，但事實上日本人的平均壽命確比中國人長幾年。研究展示的伊馬替尼在生存率上的改善所對應的平均生存時間的延長是多少？目前我們還沒有看到有關報導。
與伊馬替尼類似的靶向抗癌藥還有很多，也許可以用來間接說明伊馬替尼在延長生存上的作用。舉三個例子，這些藥的名字都有個「替尼」的後綴。2010年新英格蘭醫學雜誌發表的吉非替尼（Gefitinib）治療非小細胞肺癌的隨機對照試驗顯示，與化療比較，吉非替尼可延遲癌症發展5.4個月，但是總生存上6.9月（30.5 vs 23.6）的改善卻沒有統計學顯著性[9]。2018年JAMA報告的中國研制的治療晚期結直腸癌的靶向藥的隨機對照試驗顯示[10]，與安慰對照比較，呋喹替尼（Fruquintinib）可延遲腫瘤生長1.9個月，把總死亡風險降低35%，呋喹替尼組的平均生存時間為9.3個月，對照組為6.6個月，可使病人平均多活2.7個月。2018年7月5日新英格蘭醫學雜誌發表的一項靶向藥治療肝癌的隨機對照試驗顯示[11]，與安慰劑比較，卡博替尼（Cabozantinib）可延遲腫瘤生長3.3個月，把死亡風險降低24%，卡博替尼組的平均生存時間為10.2月，安慰劑對照組病人的平均生存時間為8.0月，可將肝癌病人生存延長2.2月。伊馬替尼的效果也許遠遠超過幾個月甚至幾年，或者可以大大改善病人的生活質量，目前我們還不清楚。
總之，治療癌症是當今的世界性難題，靶向抗癌藥可將晚期癌症病人的總體生存延長幾個月，甚至更長一些，這已經是奇跡了。新的抗癌藥原理上都很神奇，也很昂貴，但我們不能因此就認為新藥能救命，能藥到病除治愈癌症，這樣的預期會引起誤解和誤導。是否拼死也要吃上這個藥，對於每一個病人都是十分困難的抉擇，取決於很多因素，其中之一是經濟狀況。只有充分了解了有關治療的效果、副作用和費用，並充分考量了自己的支付能力，才能做出明智的決定。
文/香港中文大學流行病學教授 唐金陵
編輯/傅曉紅 朱影影
（本文沒有對有關文獻做系統的回顧，可能遺漏了重要文獻，歡迎留言以補充和指正）
參考文獻
1. 藥明康得. 格列衛誕生記：難以復制的抗癌奇跡.
https://mp.weixin.qq.com/s/CcS_QXxCa38il_EBeIjV6A
2. Honig LS, Vellas B, Woodward M,et al.Trial of Solanezumab for Mild Dementia Due to Alzheimer’s Disease. N EnglJ Med 2018; 378:321-330.
3. Wilt TJ, Brawer MK, KM Jones,etal. Radical Prostatectomy versus Observation for Localized Prostate Cancer. NEngl J Med 2012; 367:203-213.
4. Kim C, Prasad V. Cancer DrugsApproved on the Basis of a Surrogate End Point and Subsequent OverallSurvival:An Analysis of 5 Years of US Food and Drug Administration Approvals. JAMAIntern Med 2015; 175(12): 1992-1994.
5. Rupp T, Zuckerman D. Quality ofLife, Overall Survival, and Costs of Cancer Drugs Approved Based onSurrogate Endpoints. JAMA Intern Med. 2017; 177(2): 276-277.
6. O’Brien SG, Guilhot F, LarsonRA, et al, Imatinib Compared with Interferon and Low-Dose Cytarabine for NewlyDiagnosed Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med 2003; 348: 994-1004.
7. Druker BJ, Guilhot F, O’BrienSG, et al. Five-Year Follow-up of Patients Receiving Imatinib for ChronicMyeloid Leukemia. N Engl J Med 2006; 355: 2408-17.
8. Hochhaus A, Larson RA, GuilhotF. Long-Term Outcomes of Imatinib Treatment for Chronic Myeloid Leukemia. NEngl J Med 2017; 376: 917-27.
9. Maemondo M, Inoue A, KobayashiK, et al. Gefitinib or Chemotherapy for Non–Small-Cell Lung Cancer with MutatedEGFR. N Engl J Med 2010; 362:2380-2388.
10. Li J,Qin SK, Xu RH, et al.Effect of Fruquintinib vs Placebo on Overall Survival in Patients WithPreviously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The FRESCO Randomized ClinicalTrial. JAMA. 2018;319(24):2486-2496.
11. Abou-Alfa GK, Meyer T, ChengAL, et al. Cabozantinib in Patients with Advanced and ProgressingHepatocellular Carcinoma. N Engl J Med 2018; 379:54-63.