專家論壇｜趙景民：肝衰竭的臨床病理基礎

解放軍總醫院第五醫學中心

肝衰竭是多種因素引起的嚴重肝臟損傷，導致合成、解毒、代謝和生物轉化功能嚴重障礙或失代償，出現以黃疸、凝血功能障礙、肝腎綜合症、肝性腦病、腹水等為主要表現的一組臨床症候群，是肝功能損傷的病理生理極端表現。大陸引起肝衰竭的主要病因是肝炎病毒，以HBV為主，其次是藥物及肝毒性物質（如酒精、化學制劑等）,細菌及寄生蟲等病原體嚴重或持續感染，肝移植並發症，兒童肝衰竭還可見於遺傳代謝性疾病（如Wilson病等）。由於肝衰竭患者通常有凝血功能障礙，肝活組織檢查具有出血風險，但組織病理學檢查在肝衰竭的診斷和預後判斷中起重要作用，因此在仔細評估出血風險後，可進行肝活組織檢查。

肝衰竭可分為急性肝衰竭（ALF）、亞急性肝衰竭(SALF)、慢加急性肝衰竭(ACLF)和慢性肝衰竭(CLF)。臨床上，肝衰竭患者肝功能通常快速惡化，累及肝外器官，導致高的短期病死率。國際上對ALF和CLF已有了一定的共識，其臨床管理方法在全球範圍內被廣泛接受，但ACLF的定義和管理上尚存在爭議之處。

1 肝衰竭的共性病理學基礎

肝衰竭共性的病理學基礎為廣泛的肝壞死(大塊、亞大塊或橋接壞死)和肝細胞再生（生理性或病理性），貫穿於各型肝衰竭的臨床病理過程，肝細胞的壞死範圍與程度與各型肝衰竭的預後密切相關。肝細胞的死亡方式以壞死為主，且與細胞凋亡、焦亡及自噬等細胞死亡方式並存。肝衰竭的基本病變包括：（1）急性廣泛肝壞死(大塊、亞大塊或橋接壞死)伴或不伴重度肝細胞變性，壞死以肝腺泡3帶為主，向小葉周邊發展，其中藥物引起和病毒引起的壞死類型有差異；（2）多腺泡壞死，波及全小葉者稱大塊壞死，Scheuer稱之為多腺泡壞死；（3）橋接壞死，壞死融合沿3帶擴展，連接於匯管區及中央靜脈則稱橋接壞死；（4）寬闊的橋接壞死，即廣泛的3帶壞死也稱亞大塊壞死，亞大塊壞死的範圍一般少於肝實質的2/3。死亡病例多系大塊壞死,壞死範圍多大於肝實質的2/3，肝衰竭存活病例多為不同程度的橋接壞死或亞大塊壞死,壞死範圍往往＜1/2，此外患者預後還取決於殘存肝細胞的變性嚴重程度及肝臟再生能力,以及患者的年齡及治療措施等因素。

2 各型肝衰竭的病理學基礎

2.1 急性肝衰竭 (ALF)

ALF起病急，無基礎肝病史，2周內出現以Ⅱ度以上肝性腦病為特徵的肝衰竭臨床表現，有嚴重的肝損傷，並導致凝血功能障礙，國際標準化比值（INR）≥1.5。患者多數沒有慢性肝損傷背景，病程持續在4周以內。其病理學基礎為：一次性打擊的一致性的大塊性（＞2/3肝小葉）或亞大塊性壞死（1/3~2/3肝小葉），網狀支架不塌陷或少量不完全性塌陷。壞死區肝竇擴張、充血、出血，炎症細胞浸潤，可有膽汁淤積。病程數天後壞死灶周圍出現膽管樣或腺泡樣肝細胞，沿網架有序增生。ALF患者中，大塊壞死組（一次性廣泛壞死）患者多在短期內死亡，所以肝臟組織學形態比較單一；非大塊壞死組存活率高，存活肝細胞中變性與再生並存，由於修復迅速，隨肝穿刺時間不同，形態亦呈多樣。ALF存活肝細胞再生形式很少見到通常所見的雙核、大核或核分裂，通常再生肝細胞胞體腫大，胞質周緣透明，中心略嗜鹼,往往呈腺樣排列。這些肝細胞多半是由肝細胞再生得來，通過以下3條途徑：（1）前體肝細胞或幹細胞動員來源；（2）殘存的肝細胞本身增生分化的，但殘存的肝細胞不足以修復；（3）肝板和肝細胞受損後，炎症壞死後新生的肝細胞，具有雙向分化潛能的膽管樣肝細胞分化而來。再生肝細胞的修復較及時和充分，患者往往存活下來；若壞死區域比較大，很廣泛，肝細胞再生修復又無法及時跟進，則患者預後不好，病死率較高。

ALF中肝活組織檢查有兩種適應證：需要為下一步特定治療做診斷依據時（自身免疫性肝病﹑藥物引起的肝衰竭﹑病毒感染﹑蘑菇攝入﹑威爾森氏病﹑惡性腫瘤）或者判斷患者是否患有ALF或尚未確診的慢性肝臟疾病時。此外ALF患者具有極高的出血風險，應仔細評估肝活組織檢查的潛在危險性，推薦策略是使用全球凝血試驗，如血栓彈性描記術來評估風險，經頸靜脈入路被認為是ALF患者肝活組織檢查最安全和首選的途徑，盡管不排除穿刺相關的出血性並發症（頸部血腫，血栓，腹膜後血腫等），但降低了肝臟出血的風險。肝臟活組織檢查能夠幫助臨床醫生早期確定ALF的病因，使患者有機會進行特定的治療，改變患者的初始預後。

2.2 亞急性肝衰竭（SALF）

SALF起病較急，無基礎肝病史，總體來說和其他類型的肝衰竭有重疊，而且缺乏明確的界定，更像一種遲發的ALF，肝臟經多次打擊引起的亞大塊或雜以大塊性肝壞死。壞死區周圍出現大量小膽管和（或）膽管樣肝細胞增生，往往沿塌陷網架無序增生，團塊樣，結節狀再生，殘留肝細胞增生；壞死和小膽管的再生交織在一起。肝竇早期充血，中期塌陷，晚期閉塞；較稀疏的細胞外基質增生（以Ⅲ型膠原及非膠原基質為主），淤膽重。SALF在亞洲地區，如印度等地較西方多。Nayak等曾報導了印度1985年～1992 年間的42 例臨床病史明確(黃疸進行性加深4 周，中至重度腹水，伴或不伴肝昏迷)的SALF病例。預後和轉歸與壞死範圍有關，還和剩餘肝細胞增生狀態，如肝細胞腫大者，增生活躍，胞質較豐富者預後較好，肝細胞小而密集無增生現象者預後差，並稱之為「非反應性改變」。

ALF與SALF病理學鑒別：（1）ALF，一次性打擊的一致性廣泛性壞死（主要區別），由於持續時間短，竇壁網架不塌陷或少量非完全塌陷，可見膽管樣或腺泡樣肝細胞增生較明顯，淤膽可見。（2）SALF，多次打擊的新舊交雜的非一致性廣泛性壞死，SALF由於持續時間相對較長，因此肝竇早期充血，中期塌陷，晚期閉塞，其主要再生形式是：較大量小膽管及膽管樣肝細胞增生，以Ⅲ型膠原為主的細胞外基質增生，較明顯淤膽常見，且更嚴重。大塊和亞大塊壞死既可以出現在ALF，也可以出現在SALF，不能單憑肝細胞壞死的範圍進行肝衰竭臨床病理分型。二者以一次性打擊或多次打擊為主要區別點。大塊與亞大塊壞死既可出現於ALF，亦可出現於SALF。

2.3 慢加急性肝衰竭 (ACLF)

ACLF是在慢性肝病的基礎上出現的，一次或多次急性打擊導致的大塊或亞大塊肝壞死；可有膽管增生、膽汁淤積，炎細胞浸潤較明顯。患者預後的影響因素：（1）急性打擊造成的壞死程度和範圍；（2）背景肝病的程度；（3）肝細胞的再生能力及其他因素。部分病例無肝硬化背景，但出現肝衰竭，即肝硬化前肝衰竭，這種情況有時不易察覺。ACLF患者早期活組織檢查具有必要性，結合組織學診斷和臨床指標能夠鑒別急性打擊損傷類型，並通過積極的重症監護、支持性護理及營養，以及疾病病因治療減輕肝損傷。肝活組織檢查能夠指導病因治療，如HBV相關ACLF的抗病毒治療，嚴重酒精性肝炎和自身免疫性肝炎的激素治療，可做到近50%的無需肝移植生存目標。在標準臨床治療失敗後，最終治療選擇肝移植，組織病理學評價可以預測ACLF患者肝移植預後。在ACLF患者存在嚴重的凝血機制障礙和大量腹水情況下，常規肝活組織檢查難以進行，如需要肝活組織病理診斷或評價，建議採用經頸靜脈肝活組織檢查。

2.4 慢性肝衰竭（CLF）

CLF是在肝硬化基礎上，出現肝功能進行性減退導致的以腹水或肝性腦病等為主要表現的慢性肝功能失代償，組織學上表現為失代償期肝硬化病理改變，以小結節性或大小結節混合肝硬化為主，纖維間隔多為致密寬隔，以粗大的Ⅰ型膠原為主。肝實質細胞比例顯著減少，肝細胞功能嚴重下降，為「無效肝細胞再生」，並出現明顯的肝內血管結構異常及血循環紊亂；失代償期肝硬化可表現為肝臟炎症病變活動，呈現肝細胞氣球樣變、大泡性脂變，假小葉內灶性炎及纖維間隔周圍界面炎。Laennec分期以F4c為主，少數為F4b。對於CLF患者，移植手術仍然是長期生存的唯一選擇，肝活組織檢查組織學評價對於肝移植手術時機的選擇具有較重要的參考價值。

3 肝衰竭致其他器官衰竭的病理學基礎

肝衰竭可導致肝外單個器官或多個器官衰竭，如急性腎損傷(AKI)、肝腎綜合征（HRS）、肝肺綜合征（HPS）、肝性腦病和多器官功能障礙綜合征(MODS)等。AKI在ALF患者中較常見，國內外指南推薦AKI的診斷與管理參照國際腹水俱樂部制訂的KDIGO指南和共識。HRS的主要病理生理機制為腎臟血容量灌註不足，腎小球濾過膜損傷，系膜細胞增生，濾過膜通透性增加，腎小管可有缺血性損傷，表現為腎小管上皮腫脹、凋亡，管腔內顆粒或蛋白管型。HPS主要出現在肝硬化失代償基礎上，肺臟血管紊亂，主要表現為缺氧，肺內小血管擴張，尤其是肺小動脈擴張，小動脈壁增厚，這些病理改變明顯增加患者病死率。肝性腦病的病理改變主要為腦組織水腫。肝衰竭引發的MODS能夠引起全身性微血管血栓，脾臟巨噬細胞激活，大量溶酶體顆粒釋放出現衰竭空泡，淋巴結、脾臟白髓顯著減少乃至消失，呈現大量細胞碎片，即免疫器官「衰竭貌」，患者病死率高達50%～90%。

4 肝衰竭的病理機制

肝衰竭患者肝組織中的大量肝細胞死亡是導致肝衰竭的直接原因，肝細胞的死亡方式以壞死為主，且細胞凋亡、自噬、焦亡等多種細胞死亡方式共存。ALF、SALF和ACLF肝組織中往往浸潤大量的炎症細胞，包括淋巴細胞、中性粒細胞、活化的Kupffer細胞或巨噬細胞，炎症壞死的程度及類型是決定肝衰竭臨床發展和預後的重要因素。一方面，大量的肝細胞死亡引發免疫細胞激活和炎細胞的肝臟募集，刺激免疫介導的肝損傷；另一方面，炎症反應過激活後導致全身炎症反應綜合征，致使MODS和抗微生物反應缺陷，因此，ALF和ACLF可顯示出「敗血症樣」免疫麻痹。Kupffer細胞在肝損傷後，通過感知肝細胞介導的警報素釋放，大量激活並瀑布式釋放細胞因子及炎症介質，從而將中性粒細胞和單核細胞從血液、骨髓等肝外募集到損傷部位，進一步加重炎症損傷反應。研究顯示，ALF中IL-12、IFNγ和IL-10的肝內表達失衡，循環的炎性細胞因子，包括TNF α、IL-1、IL-6和IL-8水平顯著升高，且與全身炎症反應程度相關，因此，測定循環的促炎細胞因子水平對肝衰竭預後判斷有參考價值。ALF肝細胞過表達Fas，大量浸潤淋巴細胞中Fas-L上調，血清可溶性Fas-L顯著升高。有研究顯示，肝衰竭時肝細胞可以藉穿孔素依賴性方式引發細胞死亡，如D-半乳糖胺/脂多糖（D-Gal/LPS）相關肝衰竭中肝細胞凋亡不僅由TNFα依賴性Fas/FasL細胞毒性介導，還涉及穿孔素/顆粒酶細胞死亡途徑。

5 展望

各型肝衰竭有其相對的組織病理學特徵，鑒於肝細胞壞死範圍與程度與肝衰竭的預後密切相關，組織學上如何量化評價肝臟壞死嚴重程度及肝細胞再生潛能是未來病理學研究待解決的課題；各型肝衰竭的自然史、臨床病理分型、發病時相的劃分及與國際分類方案接軌等問題也是未來的研究熱點；尋找能夠反映各型肝衰竭病變程度、進展及預後的敏感特異性生物學標誌，指導臨床肝衰竭的治療與管理是未來研究的重要問題；各型肝衰竭的病因各異，發生與進展機制尚未完全闡明。上述問題的解決，無疑對肝衰竭的診斷、治療及預後判斷臨床意義重大。

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引證本文：蔣麗娜, 趙景民. 肝衰竭的臨床病理基礎[J]. 臨床肝膽病雜誌, 2019, 35(9): 1916-1919.

本文編輯：劉曉紅

公眾號編輯：邢翔宇