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2018年，是中國腫瘤免疫治療的元年，多個PD-1抗體上市，象徵著中國腫瘤治療正式進入「免疫時代」。6月，進口PD-1抗體Opdivo（O藥）上市；7月，進口PD-1抗體Keytruda（K藥）上市；12月，由君實生物自主研發的首個國產PD-1抗體拓益（特瑞普利單抗）上市，隨後信達的PD-1單抗也獲批上市。一年之內，四種PD-1單抗上市，這是值得紀念的一年。
2019年，將是PD-1抗體走向「尋常百姓家」的一年。1月7日，君實生物公布了拓益的價格為7200元/支（240mg），對比進口PD-1單抗藥物，拓益的價格不到1/3，目前是全球最低。這無疑是一個重磅炸彈，一時間引起熱議，預示著國產PD-1將以「低姿態」參與競爭，為國內患者提供更多選擇。
2018年12月底的拓益上市會上，國內外多位專家對拓益的上市表示祝賀，包括腫瘤免治療泰鬥陳列平，大家一致為中國擁有自主創新的免疫治療藥物而興奮（圖1）。趁著這股熱潮，我們繼續就拓益（特瑞普利單抗）的效價問題聊一聊。
圖1，出席拓益上市會的國內外多位腫瘤專家
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作用機制
1：高親和力
KD測定的拓益（特瑞普利單抗）親和力約為0.3nM（圖2）。結果顯示其具有高結合親和力，能夠更牢固地結合其特異抗原PD-1受體，並更好地與PD-L1和PD-L2在腫瘤細胞上的結合相競爭，同時緩慢解離，延長了和抗原結合的時間。
圖2，特瑞普利單抗的高親和力
2：強勁誘導內吞
拓益（特瑞普利單抗）結合其特異抗原PD-1受體後，阻斷PD-1和其配體的相互作用，同時誘導PD-1受體內吞，降低PD-1在細胞膜表面的表達，進而改善T細胞對抗原的反應活性。這一機制不依賴於PD-1配體（PD-L1表達）（圖3）。
圖3，流式細胞儀結果顯示特瑞普利單抗誘導內吞同時降低膜表面PD-1的表達
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關於療效
回到臨床，黑色素瘤作為一種對於既往標準不敏感卻具有高免疫原性的難治性實體瘤，可謂是免疫檢查點抑制劑療效的一塊試金石。拓益（特瑞普利單抗）在中國獲批的首個適應症正是黑色素瘤。
中國黑色素瘤人群在亞型及臨床特點等方面與西方黑色素瘤具有極大不同，西方人群的數據難以直接套用。目前，在國內獲批黑色素瘤適應症並且具有中國人群數據的僅有K藥和拓益兩個產品，從研究結果看，兩藥都有不錯的療效。其中，拓益治療組的總體有效率17.3%，一年中位生存率高達69.3%，中位總生存期超過16個月，暫未達到（表1），18個月OS生存率高達52.91%（圖4）。需要指出的是，拓益治療組68.5%的患者既往曾接受過兩種或兩種以上系統治療，接受拓益治療時已經是三線或三線以上了。一般來說，越後線治療病人由於機體免疫狀況比較差，對免疫治療的響應率低，因此拓益獲得此療效已屬非常不易。
表1，CT4數據
圖4，特瑞普利單抗的生存期曲線
再來看一個特殊的亞組人群：黏膜亞型黑色素瘤患者。從目前公布的三項研究來[1-3]，PD-1抑制劑單藥在黏膜亞型均療效有限，不及其他亞組；另外，三項數據由於治療線數不同（CT4研究主要是三線及以上人群），無法直接比較。可喜的是，對於這一難治人群，拓益（特瑞普利單抗）進一步進行了與血管生成抑制劑阿昔替尼聯合用於一線治療黏膜亞型黑色素瘤的探索，該研究取得了真正突破性的結果：有效率（ORR）高達60.6% ；疾病控制率（DCR）高達87.9%（圖5）。
圖5，特瑞普利單抗聯合阿昔替尼針對黏膜惡黑
拓益（特瑞普利單抗）在黑色素瘤正在展開更多探索（圖6），包括單藥一線治療，單藥黏膜亞型輔助治療等等。黑色素瘤適應症作為拓益（特瑞普利單抗）在多個瘤種全面布局的起點（表2），未來隨著其他適應症結果的公布，必將成為中國腫瘤醫生手上的一把抗癌利器，也將為更廣泛的中國腫瘤患者帶來生存獲益和希望。
圖6，特瑞普利單抗目前開展的臨床試驗
表2，特瑞普利單抗現有臨床試驗數據總結
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關於價格
目前，拓益的定價為7200元/支（240mg），加上4+4的慈善援助政策，患者的年花費只有93600元。
北京大學腫瘤醫院副院長、中國臨床腫瘤學會（CSCO）秘書長郭軍教授作為牽頭完成國內拓益（特瑞普利單抗注射液）註冊臨床研究的專家，曾表示：「隨著大陸擁有自主知識產權的PD-1抑制劑拓益獲批上市，中國的腫瘤患者將有望以能夠承擔的起的價格得到目前國際最先進水平的免疫治療。」 而君實生物剛剛公布的價格則是以實際行動踐行了對患者的關愛，做到了醫患的共同期待，充分展現了企業的社會責任感和人文情懷。從療效上來看，CT4臨床數據顯示，拓益對中國黑色素瘤患者的療效顯著；同時，針對難治的黏膜型黑色素瘤，初步臨床數據顯示，拓益+阿昔替尼的療效達到了60%，這是巨大的進步。相信這樣一個質優價廉的藥品將成為制藥企業給社會的一份最好的新年禮物。
參考文獻：
1. Zhihong Chi，et al., ASCO 2018 Poster （Abstract 9528）
2. Si L, et al. 2018 ESMO 1257P.
3. Shoushtari AN，et al.,The efficacy of anti-PD-1 agents in acral and mucosal melanoma. Cancer. 2016 Nov 15;122(21):3354-3362.