阿爾茲海默症：記憶功能或許能被修復

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1月22日發表在《Brain》上的一項新研究提出了一種治療阿爾茲海默症(AD)的新方法，該方法或能逆轉阿爾茲海默症晚期的標誌性症狀——記憶喪失。

由美國水牛城大學科學家主管的研究團隊發現，通過關注由DNA序列以外的影響引起的基因變化，即表觀遺傳變化，可以逆轉AD動物模型中的記憶衰退。

研究通訊作者、水牛城大學醫學和生物醫學科學院特聘教授Zhen Yan博士說：「我們不僅確定了導致記憶損失的表觀遺傳因素，還找到在AD動物模型中暫時逆轉記憶損失的方法。」

Zhen Yan圖片來源： Douglas Levere/University at Buffalo

這項研究使用小鼠模型是攜帶家族性AD基因突變，它們至少有一個以上家族成員患有該疾病。研究人員還分析了人類AD患者死後的腦組織。

AD與表觀遺傳異常相關

AD是遺傳因素與環境風險因素（如衰老）共同作用結果，導致個體表觀遺傳變化，進而導致基因表達發生變化，但研究人員對其發生機制卻知之甚少。

AD的表觀遺傳變化主要發生在疾病晚期，此時患者已經無法記住最近的信息，並表現出嚴重的認知衰退。認知衰退的一個關鍵原因是谷氨酸受體的缺失，該受體對於學習和短期記憶至關重要。

Yan說：「我們發現，在老年癡呆症中，額葉皮質中許多谷氨酸受體亞基被下調，擾亂了興奮信號，從而損害工作記憶。」

研究人員發現，谷氨酸受體損失是一種表觀遺傳過程的結果，稱為抑制性組蛋白修飾。在發生AD時，這一過程會提升。他們在動物模型和AD患者死後的腦組織中都觀察到這種現象。

Yan解釋說，組蛋白修飾因子可以改變染色質的結構，從而控制遺傳物質如何獲得細胞轉錄機制。這種與AD相關的異常組蛋白修飾抑制了基因表達，減少谷氨酸受體，從而導致突觸功能喪失和記憶缺陷。」

潛在藥物靶點

Yan說，「了解這一過程揭示了潛在的藥物靶點，因為抑制組蛋白修飾是由酶控制或催化的。我們的研究不僅揭示出表觀遺傳變化和AD之間的關聯，還發現可以通過靶向表觀遺傳酶修復谷氨酸受體的方式來糾正認知障礙。」

在該研究中，研究人員對患有AD的動物注射了三次能抑制控制抑制性組蛋白修飾的酶的化合物。

圖片來源：《Brain》

Yan說：「當我們對患AD動物使用這種酶抑制劑時，我們通過對識別記憶、空間記憶和工作記憶的測試發現動物的認知功能得到恢復。看到如此顯著的認知改善令我們非常驚訝。我們也看到了額葉皮質中谷氨酸受體表達和功能的恢復。」

這種改善作用持續了一周。未來的研究將關注於開發能夠更高效滲透大腦並提供長效作用的化合物。

表觀遺傳優勢

AD等大腦疾病通常是多基因疾病，涉及許多基因，且每個基因都有適度的影響。表觀遺傳方法具有其優勢，因為它控制的不僅是一個基因，而是很多基因。

她解釋說：「表觀遺傳學方法可以糾正一個基因網路，這些基因將共同恢復細胞的正常狀態，並恢復複雜的大腦功能。」

Yan總結道：「我們已經提供證據表明谷氨酸受體表達和功能的異常表觀遺傳調控確實導致發生AD時的認知衰退。如果AD中的許多失調基因通過靶向特定的表觀遺傳酶而被正常化，就有可能恢復認知功能和行為。」

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