重磅！Nature雜誌1月不得不看的亮點研究

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谷 君 說

完整的癌症層次結構本身可能進一步嵌入到更高級別的由多輪正向選擇遞歸產生的層次結構中，而在這些多輪正向選擇中，獲得驅動基因突變起著至關重要的作用。

Nature1月不得不看的亮點研究

文/T.Shen

時光總是會在不經意間匆匆劃過，不知不覺2019年1月份即將結束，在即將過去的1月里，Nature雜誌又有哪些亮點研究值得學習呢？小編對此進行了整理，與大家一起學習。

【1】Nature：重磅！首次在培養皿中培養出完美的人類血管

doi：10.1038/s41586-018-0858-8

在一項新的研究中，來自奧地利科學院分子生物技術研究所的研究人員首次在培養皿中成功地培養出完美的人血管作為類器官（organoid）。這種突破性的工程技術極大地促進了糖尿病等血管疾病的研究，從而確定了一種潛在地阻止血管變化的關鍵途徑，其中血管變化是糖尿病患者死亡和發病的主要原因。相關研究結果於2019年1月16日在線發表在Nature期刊上。

類器官是利用幹細胞培養出的三維結構，它可模仿器官並且可以用於在培養皿中研究這種器官的各個方面。研究者Josef Penninger說，「能夠利用幹細胞構建出作為類器官的人血管是一種改變遊戲規則的方法。我們體內的每種器官都與血液循環系統連接在一起。這可能潛在地允許科學家們揭示包括阿爾茨海默病、心血管疾病、傷口愈合問題、中風、癌症和糖尿病在內的一系列疾病的病因和治療方法。

【2】Nature：喝酒和吸煙誘發驅動基因突變，導致食管癌

doi：10.1038/s41586-018-0811-x

癌症被認為是由異質性的腫瘤細胞群體組成，這些腫瘤細胞在基因突變方面顯示出複雜的層次結構。根據近期的研究，這個完整的癌症層次結構本身可能進一步嵌入到更高級別的由多輪正向選擇遞歸產生的層次結構中，而在這些多輪正向選擇中，獲得驅動基因突變起著至關重要的作用。因此，人們猜測在癌症產生之前，很多獨立的癌前克隆細胞群體存在於明顯或生理學上正常的組織中。

然而，針對這些克隆細胞在頻率和大小方面如何從初期階段過渡到生命的盡頭，以及它們的動態變化如何受到環境和/或遺傳因素的影響從而導致癌症產生，人們知之甚少。闡明這些問題的重大挑戰包括此類事件的罕見性，較小的克隆細胞群體，以及更重要的是，很難對導致癌症產生的早期克隆細胞進行回顧性分析。

食管鱗狀細胞癌（esophageal squamous cell carcinoma， ESCC）是亞洲人群中最常見的食管癌，大量飲酒和吸煙在ESCC產生中的作用已得到證實；具有這些生活方式因素—以下稱為「生活方式ESCC風險（lifestyle ESCC risk）」—的個體患上ESCC的風險顯著增加，風險比（hazard ratio）高達6.12，並且經常患上多種癌症，或者在治療原發性腫瘤後，患上第二種異時性癌症（metachronous cancer）。

再者，在這些高風險個體中，發生TP53突變的細胞存在於生理上正常的食管上皮（physiologically normal oesophageal epithelia， PNE）中，這提示著在癌症發生之前或之時，很多癌前病灶就已存在著，這一現象稱為「區域效應（field effect）」。

【3】Nature：重磅！揭示嗅覺系統識別一萬億種氣味之謎

doi：10.1038/s41586-018-0845-0

人鼻子能夠區分一萬億種不同的氣味—這一非凡的壯舉需要鼻子中的1000萬個專門的神經元和400多個專用基因。但是，長期以來，科學家們並不清楚這些基因和神經元如何精確地齊心協力來發現特定的氣味。這在很大程度上是因為每個神經元內部的基因活性—在這1000萬個神經元中，每個神經元僅選擇激活這數百個專用基因中的一個—似乎太簡單了而無法解釋鼻子必須解析的氣味數量。

如今，在一項新的研究中，來自美國哥倫比亞大學的研究人員以小鼠作為研究對象，發現在每個專門的神經元中，通過在三維空間中自我重新排列，基因組對這些專用基因進行調節，從而產生檢測我們所經歷的氣味所需的生物多樣性。相關研究結果於2019年1月9日在線發表在Nature期刊上。

【4】Nature：重大進展！構建出一種激活抵抗癌症的T細胞的蛋白—Neo-2/15

doi：10.1038/s41586-018-0830-7

在一項新的研究中，來自美國華盛頓大學和史丹佛大學的研究人員構建出一種新的蛋白，它能夠模擬一種至關重要的稱為IL-2的免疫調節蛋白的作用。IL-2是一種強效的抗癌藥物，可有效地治療自身免疫疾病，但是它的毒副作用限制了它的臨床應用價值。相關研究結果發表在2019年1月10日的Nature期刊上，論文標題為「De novo design of potent and selective mimics of IL-2 and IL-15」。

他們利用計算機程序設計出的這種蛋白在動物模型中具有與天然存在的IL-2相同的激活抗癌T細胞的能力，但不會引發有害的副作用。這一成就為設計治療癌症、自身免疫疾病和其他疾病的基於蛋白的藥物開了新途徑。這種新的蛋白被稱為Neo-2/15，這是因為除了能夠模擬IL-2的作用之外，它也能夠模擬IL-15的作用。

【5】Nature：從結構上揭示DNA解鏈機制

doi：10.1038/s41586-018-0840-5

DNA是一本含有構建生命指令的分子手冊。與任何手冊一樣，如果DNA保持未打開且未讀取的狀態，那麼它完全是沒有用的。為了讓DNA進行轉錄，RNA聚合酶（RNA polymerase， RNAP）必須撬開DNA的兩條鏈，這一過程稱為「解鏈」或「解旋」。

在一項新的研究中，來自美國洛克菲勒大學的研究人員闡明了RNAP的關鍵特徵，揭示了DNA這本填充基因的分子手冊是如何被讀取的。相關研究結果於2019年1月9日在線發表在Nature期刊上。

【6】Nature：組織常駐記憶CD8+T細胞促進皮膚中的黑色素瘤-免疫平衡

doi：10.1038/s41586-018-0812-9

免疫系統通過消除惡性腫瘤細胞和阻止抵抗這種清除的癌細胞的生長和擴散來抑制腫瘤產生。臨床和實驗數據表明後面的一種控制方式—稱為癌症-免疫平衡（cancer–immune equilibrium）—能夠維持較長時間，甚至可能長達幾十年。盡管癌症最常發源於上皮層，但在這些組織區室中維持癌症免疫平衡的免疫反應的性質和時空動態變化仍是不清楚的。

在一項新的研究中，澳大利亞墨爾本大學、西澳大學、雪梨大學；德國馬格德堡大學和波恩大學的研究人員利用皮膚黑色素瘤移植小鼠模型，發現組織常駐記憶CD8+ T細胞（tissue-resident memory CD8+ T cell， TRM細胞）促進持久的黑色素瘤-免疫平衡，並且這種平衡局限在皮膚的表皮層。大約40%的接受黑色素瘤細胞移植的小鼠在表皮下接種後很長時間內沒有肉眼可見的皮膚病變，而且腫瘤特異性的表皮CD69+ CD103+ TRM細胞的產生與這種自發性的疾病控制相關。相比之下，TRM細胞沒有形成的小鼠更容易產生腫瘤。相關研究結果於2018年12月31日在線發表在Nature期刊上。

【7】Nature：揭示大腦調節性T細胞促進神經系統恢復機制

doi：10.1038/s41586-018-0824-5

除了維持免疫耐受外，FOXP3+調節性T細胞（regulatory T cell， Treg）在組織穩態和重塑中發揮著特殊功能。然而，大腦Treg細胞的特徵和功能仍然是不清楚的，這是因為在正常條件下大腦中存在少量的Treg細胞。

在一項新的研究中，來自日本慶應義塾大學和近畿大學的研究人員發現在發生缺血性中風後，大量的Treg細胞在小鼠大腦中堆積，這促進了慢性缺血性腦損傷期間的神經恢復。相關研究結果發表在2019年1月10日的Nature期刊上。盡管大腦Treg細胞與其他組織（比如內臟脂肪組織饑餓肌肉）中的Treg細胞相類似，但是它們顯然是不同的，並且表達與神經系統相關的獨特基因，包括編碼血清素受體5-HT7的基因Htr7。

【8】Nature：一種新型機制有望激活機體免疫系統抵禦癌症

doi：10.1038/s41586-018-0768-9

最近，一項刊登在國際雜誌Nature上的研究報告中，來自以色列巴伊蘭大學的科學家們通過研究發現了一種激活機體免疫系統抵禦癌細胞的新機制，這或能幫助促進免疫細胞來檢測並且破壞癌細胞。

文章中，研究者重點對一種特殊機制進行了研究，該機制能夠幫助細胞標記人類病毒樣的基因，從而避免機體將其識別為病毒而進行攻擊。研究者Erez Levanon教授說道，我們通過研究發現，當抑制該機制後，機體免疫系統就能被調節，從而以一種非常有效的方式來抵禦癌細胞，從而就有望有效治療肺癌和黑色素瘤。

【9】Nature：重磅！揭示HIV招募FTSJ3逃避宿主先天免疫識別機制

doi：10.1038/s41586-018-0841-4

在哺乳動物中，RNA的2′-O-甲基化是細胞的先天免疫系統區分內源性信使RNA（mRNA）和外源性mRNA的一種分子特徵。然而，RNA的2′-O-甲基化的分子功能尚未得到充分的理解。

在一項新的研究中，法國研究人員純化出TAR RNA結合蛋白（TAR RNA-binding protein， TRBP）、它的相互作用搭檔，並鑒定出一種不依賴於DICER的含有FTSJ3的TRBP復合物，其中據推測，FTSJ3是一種2′-O-甲基化轉移酶（2′-O-methyltransferase， 2′O-MTase）。 體外和體內實驗表明FTSJ3就是一種通過TRBP被招募到HIV RNA上的2′-O-甲基化轉移酶。通過使用RiboMethSeq分析，這些研究人員在HIV基因組的特定位點上鑒定出主要依賴於FTSJ3的2′-O-甲基化。

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