尋夢新聞LINE@每日推播熱門推薦文章，趣聞不漏接❤️
導讀
肺癌是大陸最常見的惡性腫瘤，顱腦是非小細胞肺癌(NSCLC)最常見的轉移部位之一，首診的NSCLC患者中約10%~15%伴有顱腦轉移，30%~50%的NSCLC患者在整個病程中會發生顱腦轉移，其中驅動基因陽性的肺癌患者腦轉移發生率更高。
腦轉移包括腦實質轉移和軟腦膜轉移，NSCLC患者發生腦轉移後其生活質量明顯降低，自然生存期僅為1~2個月，傳統的手術、立體定向放療（SRS）和全腦放療（WBRT）的生存期也只有3~6個月。
如何確診NSCLC腦轉移
目前有磁共振成像（MRI）、CT、PET/CT、組織和腦脊液細胞學及分子檢測等多種方法用於肺癌腦轉移的診斷。
01
活檢
腦實質病灶經手術切除或活檢明確而肯定的病理診斷是確立肺癌腦轉移的金標準，但通過手術切除或切取部分病灶進行病理診斷具有複雜性、風險高、經濟代價較高等缺點，因此，僅在需要通過手術切除病灶解除占位效應或高度懷疑腦占位是其他疾病的可能時，才建議手術切除或活檢。
02
影像學檢查
經病理診斷為NSCLC的患者，有或無腦轉移的症狀和體征，MRI和（或）CT提示腦內單發或多發病灶，排除其他情況，可以臨床診斷肺癌腦實質轉移。
MRI對微小腦實質轉移病灶和腦膜轉移病灶較CT（包括增強CT）更為敏感，尤其是位於後顱窩、顱底及顱頂等特殊部位的病灶，增強MRI在腦轉移瘤的鑒別方面也最有優勢，並能夠進行腫瘤治療效果評價等，因此目前認為增強MRI是發現腦實質轉移病灶的首選影像檢查。
存在MRI禁忌或無條件進行MRI檢查時，推薦將增強CT作為替代檢查手段。此外，CT掃描速度快，可用於出血、腦疝及腦積水等嚴重並發症的快速檢查手段之一。
03
腦脊液脫落細胞學檢查
NSCLC患者有或無軟腦膜轉移的症狀和體征，腦脊液細胞學或腦脊液細胞塊找到惡性腫瘤細胞，可確立肺癌軟腦膜轉移的診斷。
NSCLC患者具有軟腦膜轉移的症狀和體征，同時MRI發現典型的軟腦膜強化，排除感染等其他情況，即使腦脊液脫落細胞學陰性，仍可以臨床診斷肺癌軟腦膜轉移。
研究發現，兩次腦脊液腫瘤細胞的檢出率由一次的55%上升到80%，但是更多次數重復並沒有增加檢出率；每次采集腦脊液的量從3.0mL增加至10.5mL時，惡性腫瘤細胞的陽性檢出率也從68%提高至97%；腦脊液采集後30min，細胞存活率為50%，90min後只有10%的細胞存活。
因此建議為確定肺癌軟腦膜轉移的診斷，可進行多次腦脊液脫落細胞學或腦脊液細胞塊病理檢查，但以不超過3次為宜。每次抽取腦脊液的量不少於5.0mL，爭取達到10.0mL。腦脊液標本需在30min內進行處理，最遲不得超過90min。
NSCLC腦轉移的基因檢測
肺腺癌的功能性驅動基因的突變率約為60%，其中EGFR突變、EML4-ALK融合最為常見。
鑒於酪氨酸激酶抑制劑相對分子質量小，脂溶性好，可明顯改善腦內客觀緩解率（ORR），顯著延長NSCLC腦轉移患者的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），因此建議診斷的同時進行EGFR、ALK基因檢測，有條件可行ROS1、BRAF、HER2、RET及c-MET等基因檢測。
驅動基因陽性的NSNCL腦轉移的治療
手術切除
對於顱外病灶控制良好、體能狀態（PS）好的單發肺癌腦轉移患者，推薦外科手術切除腦轉移灶或針對腦轉移灶進行SRS。
EORTC22952-26001研究顯示，1~3次腦轉移瘤手術或SRS後的輔助WBRT能降低顱內復發率和顱內腫瘤病灶進展致死率，但未能延長生存時間，腦部病灶手術切除後給予WBRT的獲益可能不多，甚至會帶來神經認知功能損傷的長期效應，因此腦轉移病灶切除後患者不常規推薦給予WBRT，而是僅針對瘤床進行SRS。
立體定向放療（SRS）
驅動基因陽性NSCLC無其他部位轉移，僅有腦實質寡轉移（1~4個）時，優先推薦SRS，對於較大的病灶，經評估認為技術可切時，也可考慮手術切除。
對於不願意手術或不能耐受手術的腦實質寡轉移患者，可考慮SRS，增加腫瘤的局部控制率。手術切除轉移瘤可以迅速緩解轉移灶占位效應，並且獲得腫瘤組織，明確病理診斷，但需根據顱內腫瘤位置、數目及大小等謹慎決定是否手術。
腦轉移灶數目在5~10個之間的，JLGK0901研究結果證實SRS和WBRT的總生存期像素，因此，5~10個腦轉移灶既可以選擇SRS，也可以選擇WBRT。
靶向治療
01
EGFR突變
EGFR-TKI治療
EGFR敏感突變的NSCLC腦轉移患者，與不接受TKI治療的患者相比，EGFR-TKI治療能使OS明顯延長，一線治療藥物優先推薦三代EGFR-TKI（奧西替尼），也可推薦一代或二代EGFR-TKI。
由於血腦屏障的存在，限制了EGFR-TKI向顱內的滲透，因此在使用TKI治療中，腦轉移治療的療效與EGFR-TKI血腦屏障的通透性相關。目前三代EGFR-TKI中，血腦屏障滲透率以奧西替尼最佳。各靶向藥的血腦屏障滲透性具體見下表1：
表格 1：常見EGFR抑制劑血腦屏障滲透性
FLAURA研究顯示，在EGFR敏感突變的NSCLC包括CNS轉移患者中，與目前標準一線治療（厄洛替尼或吉非替尼）相比，奧希替尼將腦轉移患者的中位PFS延長至15.2個月，並降低了CNS進展風險，因此在NSCLC合併CNS轉移的患者優先推薦奧西替尼。如果由於經濟因素不能承擔，厄洛替尼也是推薦的藥物之一。
總體來說，目前已上市的各代EGFR-TKI血腦屏障滲透性均不甚理想，為了克服這一難關，已研究出了最新一代具有代表性的AZD3759，它顯示出了卓越的血腦屏障穿透能力，達到了驚人的100%，在I期臨床試驗療效評價中，發現其對顱內病灶的控制活性顯示出較大的優勢，但其具體療效尚需進一步的臨床研究加以驗證。
EGFR突變患者的治療策略
➤之前未使用過EGFR-TKI
—首選奧西替尼，可選厄洛替尼、阿法替尼
➤之前使用過EGFR-TKI
—T790M陽性：奧西替尼
—如果MET擴增：聯合EGFRTKI和MET抑制劑
—如果T790M陰性：可選擇奧西替尼、高劑量厄洛替尼或具有高CNS滲透的新一代EGFRTKI（例如AZD3759）
➤疾病進展
—鞘內化療，全身化療或免疫治療
➤有症狀的較嚴重患者
—局部放療
02
ALK融合突變
ALK-TKI治療
NSCLC患者中樞神經系統轉移ALK重排的發生率約為30~50％，而ALK陽性患者中約5％發生腦膜轉移，和EGFR-TKI一樣，血腦屏障滲透性是決定ALK抑制劑臨床療效最重要的因素，ALK重排陽性NSCLC腦轉移患者一線治療推薦一代TKI聯合放療或新一代TKI單藥治療（目前臨床常見ALK抑制劑血腦屏障滲透性見表2）。
表格2：常見ALK抑制劑血腦屏障滲透性
在一項納入了90例ALK重排陽性NSCLC腦轉移患者的單臂研究中，局部放療聯合ALK-TKI後腦轉移的中位PFS達到了11.0個月，中位OS為49.5個月。
克唑替尼治療後腦轉移發生率高，使用克唑替尼治療時，建議針對腦轉移灶同時進行放療。阿來替尼等新一代ALK-TKI藥物對腦病灶控制良好，可以單一藥物治療，觀察1~3個月後，若病灶最大經縮小不到30%時可聯合放療。
色瑞替尼是比克唑替尼更有效的第二代ALK/ROS1抑制劑，相比克唑替尼，它具有更高的CNS滲透性（15%）。對於克唑替尼治療後又發生ALK重排的患者，它具有優良的全身和顱內治療效果。
艾樂替尼對克唑替尼作為一線治療後的ALK重排NSCLC患者的全身和中樞神經系統的治療具有顯著的療效，目前美國FDA現已批准腦膜轉移作為艾樂替尼的適應症之一。
ALK陽性的NSCLC腦轉移患者治療策略
➤之前未使用過ALK-TKI
—首選艾樂替尼，可選克唑替尼
➤之前使用過ALK-TKI
—可選艾樂替尼、布吉他濱、色瑞替尼
—可選擇lorlatinib或其他新一代TKI進行臨床試驗
03
TKI治療期間病灶進展處理
TKI治療期間出現腦實質病灶進展時推薦繼續TKI治療同時聯合局部治療（酌情考慮SRS/WBRT/手術）或更換新一代TKI。多個回顧性分析顯示，驅動基因陽性患者TKI治療CNS局部進展後，繼續TKI治療聯合局部治療PFS可繼續延長4~11個月。
04
局部化療
前瞻性非隨機臨床研究發現，在進行全身治療的基礎上聯合鞘內注射化療藥物未能延長軟腦膜轉移患者的生存期，因此不建議常規鞘註化療藥物，僅在全身治療無效後試用化療藥物鞘註。
能夠用於鞘註的化療藥物主要有甲氨蝶呤和阿糖胞苷，但通常效果較差，少數研究發現，甲氨蝶呤鞘註可以延長實體腫瘤包括NSCLC軟腦膜轉移患者的生存期，但這些研究多在EGFR-TKI廣泛應用之前。針對原發肺癌有效但又能被用來鞘註的藥物尚需進一步臨床研究。
參考文獻：
[1]梁曉華,黃若凡,詹瓊.驅動基因陽性非小細胞肺癌腦轉移診治上海專家共識(2019年版)[J/OL].中國癌症雜誌,2019(01):71-79[2019-02-05].https://doi.org/10.19401/j.cnki.1007-3639.2019.01.011.
[2]王克萬,楊開軍,歐陽輝,龍浩,錢大棣,王洪筱,漆松濤.驅動基因陽性非小細胞肺癌腦轉移的個體化綜合治療[J/OL].廣東醫學,2019(01):1-5[2019-02-05].https://doi.org/10.13820/j.cnki.gdyx.20185307.
[3] Groves MD. Leptomeningeal disease[J]. Neurosurg Clin N Am, 2011,22:67-78.
[4]張爽,柳菁菁,楊長良,李雙,程穎.驅動基因陰性非小細胞肺癌腦轉移免疫治療的研究進展[J].中國肺癌雜誌,2018,21(08):610-614.
[5]馮宇,胡興勝.非小細胞肺癌腦轉移治療的研究進展[J].中國腫瘤臨床,2018,45(07):331-338.
[6] Cheng, H; Perez-Soler, R; Leptomeningeal metastases in non-small-cell lung cancer.[J].Lancet Oncol.2018,19(1):e43-e55.
[7]楊柳,韋利群,劉羽,張俊紅,謝叢華,周雲峰.非小細胞肺癌腦轉移患者的靶向治療進展[J].武漢大學學報(醫學版),2018,39(04):546-550+576.
[8]高坤. 非小細胞肺癌腦轉移的治療[D].河北醫科大學,2018.
[9]劉小峰,羅宏濤,劉銳鋒,魏世鴻.非小細胞肺癌腦轉移放射治療研究進展[J].甘肅醫藥,2018,37(02):108-109.
[10] Remon, J; Le Rhun, E; Besse, B; Leptomeningeal carcinomatosis in non-small cell lung cancer patients: A continuing challenge in the personalized treatment era.[J].Cancer Treat Rev.2017,53():128-137.