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替格瑞洛是一種可逆性結合P2Y₁₂受體的新型口服抗血小板聚集藥，與氯吡格雷相比，具有更好的療效和相似的安全性。但替格瑞洛可能引發呼吸困難，若醫師對此缺乏正確的認識和理解，有時會限制其臨床應用。在近期舉辦的由中國醫學科學院阜外醫院顏紅兵教授擔任課程總監的阜外ACS課程上，中國醫學科學院阜外醫院孫旭醫師圍繞替格瑞洛相關呼吸困難的發生機制、診斷以及處理進行了闡述。
替格瑞洛相關呼吸困難特點及機制
替格瑞洛有增加細胞外腺苷水平的作用，而氯吡格雷未有此作用。腺苷升高可能會引起呼吸困難，也可帶來多效性心血管效應。替格瑞洛引起呼吸困難的機制可能如下：1. 內源性腺苷水平升高，激活肺迷走神經C纖維G蛋白耦聯的腺苷受體A1R、A2AR，增加傳入神經信號，傳出至呼吸肌的神經信號增加；2. 直接抑制神經元細胞上的P2Y₁₂受體，減少神經元cAMP產生，減少神經元細胞信號傳導。替格瑞洛相關呼吸困難患者主訴憋悶、感覺呼吸費力、嘆息樣呼吸、窒息感等，沒有明顯體位影響和晝夜時間關聯；呼吸次數增多，動作快而幅度增大。
2014年一項數據分析顯示，使用替格瑞洛出現呼吸困難的發生率顯著高於氯吡格雷，且呈劑量相關性。其症狀多輕微，在服藥早期出現，為一過性，持續時間短暫，停藥後可消失。但因此而導致的停藥較為突出，替格瑞洛相關呼吸困難的停藥率是氯吡格雷的近６倍。
ONSET/OFFSET研究對比了在穩定性冠心病患者治療中出現呼吸困難的患者基線、6周時心功能、呼吸功能指標等。結果顯示，使用替格瑞洛後呼吸困難發生率高於氯吡格雷組和安慰劑組。但無論替格瑞洛組是否出現呼吸困難，其心肺功能均無顯著改變。PALTO研究的患者基線資料顯示，替格瑞洛組出現呼吸困難的患者具有以下特徵：偏高齡、體重偏高、既往有吸煙史、既往/存在慢性呼吸困難、慢性腎病等。這些都可能是引發服用替格瑞洛出現呼吸困難的高危因素。而PLATO亞組分析的結果指出，出現替格瑞洛相關呼吸困難的患者同樣可以從替格瑞洛的治療中獲益，不會影響患者預後。
替格瑞洛相關呼吸困難的診斷
呼吸困難是ACS患者的常見症狀，患者也可能因心力衰竭、肺部感染或β受體阻滯劑的不良反應等引起呼吸困難加重。因此，替格瑞洛相關呼吸困難的診斷為排除性診斷，只有在排除了各種引起呼吸困難的原因，並且確認與服用替格瑞洛有明確的因果關係後才能做出診斷。
替格瑞洛相關呼吸困難的典型臨床特徵包括：1. 患者呼吸困難發生在用藥以後，既往無類似症狀發生；2. 呼吸困難不伴隨哮喘、端坐呼吸、夜間陣發性呼吸困難、胸痛及胸部緊縮感等表現；3. 呼吸困難多發生在安靜時，與活動無關，不影響患者的運動耐量；4. 心肺查體及檢查多無異常。診斷流程如Figure 1。
Figure 1
替格瑞洛相關呼吸困難的診斷流程
替格瑞洛相關呼吸困難的處理
輕、中度症狀的處理策略如下：1. 多為一過性，持續數小時或者數天，大部分發生在用藥第一周；2. 如果臨床情況允許，可觀察3~4天，視呼吸困難有無減輕，同時排除相關的心肺疾患；3. 症狀持續未緩解，且已除外其他疾病原因，需評估患者對症狀的耐受情況。大部分患者對輕度症狀可耐受而無需停藥。
持續性重度症狀的處理策略如下：1. 不能耐受者須考慮停藥，換用其他P2Y₁₂受體抑制劑；2. 替換過程需強化抗血小板治療，建議在替換氯吡格雷5天後進行血小板功能監測；3. 若停藥後呼吸困難緩解，即確診為替格瑞洛相關的呼吸困難；4. 腺苷抑制劑茶鹼、咖啡因缺乏臨床有效證據。
2017發表於Circulation的專家共識指出了P2Y₁₂受體抑制劑轉換策略：從替格瑞洛降級到氯吡格雷，尤其在急性期的患者，需要給予負荷劑量，避免患者換藥過程中血小板抑制率下降。如果是因為出血事件替換氯吡格雷的患者，則不必給予負荷劑量。P2Y₁₂受體抑制劑間轉換方式如Figure 2。
Figure 2
P2Y₁₂受體抑制劑間轉換方式
總 結
替格瑞洛相關的呼吸困難在臨床上較為常見，但其機制還不明確。臨床中診斷時需要同ACS患者發生呼吸困難的其他原因進行鑒別。大部分患者對輕度替格瑞洛相關的呼吸困難症狀可耐受，無需停藥；對於少數持續性重度呼吸困難不能耐受者，建議停藥，替換過程中強化抗血小板治療並監測血小板功能。
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