心血管疾病檢查/【藝語芳評】2019年心血管病領域熱點回顧

　　雖然距2019年收官還有30餘天，但目前看來除了近期即將頒布的2020年美國ADA糖尿病診療標準之外，本年度內不會再有值得特別關注之處。今年7月底，ADA已經對去年年底頒布的2019年診療標準做了部分更新，基於最新研究證據對心血管疾病與危險因素處理的相關內容做了調整，適度提高了SGLT-2抑制劑與GLP-1激動劑在心血管病及其高危人群治療中的地位。推測2020年新版ADA指南基本會延續這一基調，不會太大幅度調整。

　　截至目前，本年度內最值得關注的熱點話題有以下幾個方面：

　　1. 新型降糖藥物的心腎保護作用被進一步夯實

　　本年度內，降糖藥物對心血管風險的影響仍是最大亮點之一，其中DAPA-HF研究被視為具有里程碑意義的一項臨床試驗。DAPA-HF研究共納入4744例射血分數減低的心力衰竭患者（其中55%不伴糖尿病），將其隨機分為兩組，在常規治療基礎上分別應用達格列淨或安慰劑。主要終點為由心血管死亡、因心衰住院和因心衰急診所組成的復合終點。中位數隨訪時間為18.2個月。結果顯示，對於射血分數降低的心力衰竭患者，應用達格列淨治療可使主要復合終點事件發生率降低26%（p=0.00001）。更重要的是，該藥可使受試者全因死亡風險降低17%（p=0.022），心血管死亡減少18%（p=0.03）。亞組分析顯示，無論是糖尿病患者還是非糖尿病患者，其獲益是相當的。DAPA-HF研究是繼2014年ESC年會期間公布的PARADIGM-HF研究之後的5年內，首項證實降低心衰患者死亡率的隨機化臨床試驗。我們有理由預測，DAPA-HF研究結論也必將影響到心衰指南的修訂，SGLT-2抑制劑的應用將從降糖領域拓展至心衰領域。

　　與此同時，CREDENCE研究則論證了卡格列淨對合併2期或3期CKD並大量蛋白尿的2型糖尿病患者腎臟終點事件的影響，因卡格列淨組獲益顯著，本研究在隨訪2.62年（中位數時間）時提前結束。研究結論認為，卡格列淨可以顯著降低合併CKD的2型糖尿病患者腎臟復合終點與心血管事件發生率。CREDENCE研究是針對降糖藥進行的首項腎臟終點隨機化臨床試驗，在降糖治療領域具有里程碑意義。9月30日，美國FDA批准了卡格列淨的新適應證：用於減少伴有一定數量尿蛋白的糖尿病腎病的2型糖尿病患者終末期腎病、腎功能惡化、心血管死亡和因心衰住院。

　　基於最新研究結論，ESC/EASD聯合頒布了2019年糖尿病、糖尿病前期與心血管病指南。新指南最大的亮點在於二甲雙胍地位下調、SGLT-2抑制劑與GLP-1激動劑受到強力推薦：對於合併心血管病或具有心血管高危/極高危因素的2型糖尿病患者，推薦首選SGLT-2抑制劑或GLP-1受體激動劑單藥治療，若血糖不能達標，則在此基礎上聯合應用二甲雙胍。二甲雙胍由一線降糖藥物下調為二線用藥。對於不合併心血管病或心血管高危因素的2型糖尿病患者，仍將二甲雙胍單藥治療作為首選藥物。

　　2. 伴中重度心肌缺血的穩定性冠心病患者需要血運重建治療嗎？

　　不久前，由美國政府資助、耗資1億美元的ISCHEMIA研究結果正式公布。結果顯示，與最佳藥物治療相比，在藥物治療基礎上進行介入治療不能使伴有中重度心肌缺血的穩定性冠心病患者更多獲益。本研究共納入5179例受試者，隨機分為兩組，對照組僅接受最佳藥物治療，干預組在最佳藥物治療基礎上予以冠脈血運重建治療。主要復合終點為心血管死亡、心肌梗死、心臟驟停復蘇、以及因不穩定性心絞痛或心衰住院。隨訪結果顯示兩組間主要復合終點事件發生率無顯著差異（HR 0.93， p=0.34），表明在最佳藥物治療基礎上予以介入治療不能進一步改善此類患者的臨床預後。

　　這是一項備受關注並且很抓眼球的研究。此前，著名的COURAGE研究與BARI 2D研究均發現，與最佳藥物治療相比，應用冠脈支架治療不能降低心肌梗死與死亡風險。ISCHMIA研究再次得出相同結論。2014年發表的以5項臨床研究為基礎的薈萃分析結論也認為在最佳藥物治療基礎上進行冠脈介入治療不能使患者更多獲益。綜合考慮COURAGE、BARI 2D、RITA-2、ORBITA以及ISCHMIA研究等臨床試驗結果，應該能夠得出較為清晰的結論了：對於病情穩定的缺血性心臟病患者，按照現行指南原則予以最佳藥物治療應作為其主要治療手段，對於冠脈支架治療的適應證應該更為嚴格的掌握。

　　3. 強化降膽固醇治療是防控心血管疾病的大趨勢

　　近年來，隨著膽固醇吸收抑制劑與PCSK-9抑制劑的廣泛應用，為更為安全有效的降低膽固醇水平提供了更多手段。與此同時，應用非他汀類藥物所完成的多項臨床研究進一步證實了「降膽固醇是硬道理」的血脂管理理念。在此背景下，進一步下調心血管病患者及其高危人群的降膽固醇目標值已水到渠成。在此背景下，今年更新並頒布的ESC/EAS血脂異常管理指南對LDL-C的控制目標提出了更為嚴格的推薦建議：1）心血管低危患者LDL-C控制目標為＜3.0 mmol/L；2）中度心血管風險患者LDL-C控制目標為＜2.6 mmol/L；3）心血管高危患者LDL-C目標值為＜1.8 mmol/L；4）心血管風險極度高危的患者（其定義見下文）LDL-C目標值為＜1.4 mmol/L；5）如果ASCVD患者經過最大耐受量他汀治療後，2年之內仍出現復發性血管事件，可考慮將LDL-C降至＜1.0 mmol/L。值得注意的是，在本指南中對於極度高危的心血管病患者的定義更為寬泛，包括：確診的ASCVD患者，即此前發生心肌梗死或不穩定性心絞痛、穩定性心絞痛、曾接受冠狀動脈血運重建、卒中或短暫腦缺血發作以及外周動脈疾病。冠脈造影或冠脈CT證實兩支或以上主要冠脈狹窄＞50%、或超聲證實頸動脈狹窄＞50%也納入極度高危的范疇。糖尿病合併靶器官損害（微量白蛋白尿、視網膜病變、或腎病）或合併至少3種主要危險因素、1型糖尿病患者病程＞20年、重度慢性腎病（eGFR＜30 mL/min/1.73 m2）、家族性高膽固醇血症合併ASCVD或伴有另外1種主要危險因素、以及計算10年致死性心血管事件風險SCORE評分≥10%者均屬於極度高危患者。新指南所定義的極度高危患者涵蓋面非常廣泛，既包括二級預防對象，也包括部分一級預防對象。這就意味著更多的患者需要將LDL-C控制在1.4 mmol/L以下。

　　需要指出的是，盡管歐洲指南在國際上具有廣泛影響力，但並不完全適合大陸國情。在我們的臨床工作中，還應以大陸現行指南為基本依據。例如，歐洲指南一直強調「患者所能耐受的最大劑量他汀」，這一策略不適於大陸。大陸指南所推薦的中等強度他汀、必要時聯合依折麥布或PCSK-9抑制劑的治療策略，既考慮到了醫療經濟學背景，也兼顧了有效性與安全性。

　　4.阿司匹林仍是今年的話題之王

　　去年ASCEND研究、ARRIVE研究和ASPREE研究以及最新薈萃分析結論仍在繼續發酵，對阿司匹林在ASCVD一級預防中的臨床地位形成巨大衝擊。在此背景下，本年度內頒布的ACC/AHA2019年心血管疾病一級預防指南以及歐洲糖尿病、糖尿病前期與心血管病指南、歐洲血脂異常防治指南等均對阿司匹林用於心血管病一級預防的適應證做出了更為嚴格的限制。本年度頒布的2019年阿司匹林在心血管疾病一級預防中的應用中國專家共識也同樣如此：新版中國專家共識認為年齡＜40歲與＞70歲且無ASCVD的人群不宜應用阿司匹林；無論任何年齡，只要伴有出血高風險因素者也不將阿司匹林用於ASCVD一級預防。年齡40-70歲之間者，若同時存在≥3項主要危險因素，應首先對可逆性危險因素進行干預並進行心血管風險動態評估，只有心血管風險持續增高且不伴出血高風險因素的患者才考慮應用阿司匹林。

　　與此同時，冠脈支架術後最佳抗血小板策略也是今年的熱點話題。自2001年CURE研究之後，PCI支架術後聯合應用阿司匹林與氯吡格雷雙聯抗血小板治療1年、此後阿司匹林長期單藥治療一直是標準化治療方案。近年來，替格瑞洛與普拉格雷不斷挑戰氯吡格雷的臨床地位，更短時間的雙聯抗血小板方案也在衝擊為期1年雙聯抗血小板治療的標準方案。今年初GLOBAL LEADERS子研究GLASSY研究結果公布。本研究受試者為接受PCI治療並置入藥物洗脫支架的患者，將其隨機分組，一組應用傳統的雙聯抗血小板治療，另一組先應用替格瑞洛聯合阿司匹林治療一個月，而後單用替格瑞洛單藥治療。結果顯示，與傳統的雙聯抗血小板治療組相比，單用替格瑞洛組患者達到非劣效性標準。換言之，對於與本研究受試者基線特徵相似的患者，似乎不必要按照傳統的治療方法予以為期1年的雙聯抗血小板藥物治療。STOPDAPT-2研究也發現，提前結束雙抗治療可以降低出血事件風險、但不增加缺血事件發生率。不久前公布的TWILIGHT研究則提示，替格瑞洛單藥治療可能會挑戰長期雙抗治療的傳統方案。近年來關於藥物支架置入術後的最佳抗血小板治療方案、特別是最優的雙聯抗血小板療程一直存在爭議。抗血小板治療是一把雙刃劍，在預防缺血事件的同時不可避免的會增加出血性並發症的風險，並且抗血小板治療強度越大、時間越長，發生出血事件的風險則越高。所以，確定治療強度與治療時間的前提是審慎評估其獲益風險比。多年以來，國內外相關指南性文件多推薦在置入藥物洗脫支架後進行為期1年的雙聯抗血小板治療，此後若病情穩定，改為單藥治療。但隨著新藥物、新器材的不斷臨床應用，這一傳統的治療模式或許也將逐漸發生改變。對於部分患者，雙抗的療程有望縮短。當然這些研究結果尚不能簡單的推廣至所有接受藥物洗脫支架治療的患者，因為患者所用的P2Y12抑制劑品種不同以及藥物支架類型不同均可能影響抗血小板治療的獲益風險比，所以支架術後的最佳抗血小板治療策略尚需更多研究論證。更為重要的是，患者發生血栓栓塞事件的風險與發生出血性並發症的風險以及二者之間的平衡狀態，是確定抗血小板治療方案的重要依據。例如，如果患者血栓事件風險很高、而出血事件風險很低，將雙抗時間延長至1年以上或許可能有更多獲益。對於不同基線特徵的患者難以做出一刀切式的治療決策。

　　5.其他領域

　　在高血壓領域，本年度內沒有重大臨床研究揭曉。今年正式發布的中國老年高血壓管理指南為大陸老年高血壓的防治提供了依據。2019版歐洲慢性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南對於慢性穩定性冠心病的內涵進行了更為科學全面的詮釋。在心血管病其他專業領域，值得回眸的熱點話題似乎不多。

　　以上個人管見，歡迎各位同仁補充。

　　（河北省人民醫院 郭藝芳）