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使用名為TAK242的化合物來抑制關鍵固有免疫蛋白TLR4，可以阻止並逆轉小鼠模型中的皮膚和肺纖維化，還可以減緩來自硬皮病患者的細胞中膠原蛋白的產生。
研究結果提示TAK242可能成為硬皮病患者新的治療方法。
這項研究發表於《免疫前沿》（Frontiers in Immunology）雜誌，標題為：「TAK242對Toll樣受體-4信號轉導的藥理性抑制可防止並誘導實驗器官纖維化的復原」（Pharmacological Inhibition of Toll-Like Receptor-4 Signaling by TAK242 Prevents and Induces Regression of Experimental Organ Fibrosis）。
硬皮病的特徵表現為多器官纖維化。盡管對硬皮病發展所涉及細胞進程的了解已經取得進展，但對於這些進程在炎性和纖維化中失控的原因仍然所知甚少。
TLR4（一種免疫蛋白）及其配體（被稱為損傷相關分子模式，DAMPs）的水平，在硬皮病患者的皮膚和肺部較高。之前的研究表明，在一些小鼠模型中抑制TLR4可以阻止並逆轉器官纖維化。相反，成纖維細胞（在纖維化過程中分泌膠原蛋白的細胞）中TLR4的激活，與細胞外基質的重塑相關，細胞外基質的重塑為細胞提供結構和生物化學支持並會驅動纖維化。
TAK242是TLR4的一種小分子抑制劑，可以阻止炎性介質TNF-α，白介素-1（IL-1）和IL-6的分泌。
鑒於先前的研究結果表明TLR4和DAMPs會驅動成纖維細胞在硬皮病中的激活，這項由TAK242開發者武田制藥公司部分資助的研究評估了TAK242在纖維化小鼠模型以及來自硬皮病患者或小鼠的成纖維細胞中的作用。
首先，研究人員將TAK242和誘導纖維化的化合物博來黴素注射到小鼠體內（按體重計，10或30mg/kg），一周五天，共兩周。
結果表明在皮膚硬化的小鼠中，其皮膚厚度及累積的膠原蛋白顯著減少。另外，TAK242還降低了幾種促纖維化介質以及成纖維細胞標記物α-SMA的水平。
研究團隊還發現，當皮膚纖維化已經形成時，注射TAK242可以降低真皮厚度和膠原成分羥脯胺酸的水平。該實驗性療法減輕了肺部炎性細胞的聚集、纖維樣病變的形成以及膠原蛋白的堆積。
在一種無炎症纖維化模型中，為期六周的TAK242治療同樣減少了皮膚硬化，而且沒有引起不良反應。
在腹膜纖維化（腹膜腔，即腹中容納腸、胃和肝的空腔的纖維化）模型中進行的後續實驗表明，TAK242可以高效阻止纖維化，包括減少超過60%的腹膜厚度，降低纖維化和炎症基因的活性。
TAK242也降低了體外培養的小鼠成纖維細胞中的膠原蛋白和α-SMA水平。將四名硬皮病患者體內提取的細胞進行體外培養，並用該研究性化合物進行24小時的治療，發現細胞中膠原蛋白有關基因的活性以及α-SMA的水平降低。
「綜上，這些發現在器官纖維化的臨床前模型中將TAK242識別為一種抗纖維化藥物，」科學家們指出，「TAK242可能代表著硬皮病和其他纖維化疾病的新型治療策略。」
TAK242 Prevents and Reverses Fibrosis in Mice, Could Be Potential Scleroderma Therapy, Study Suggests
譯：肖少鳴 校：林琳、林萍萍、吳瑕
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