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背景閱讀：
大變革：NAFLD正式更名為MAFLD——背後有何玄機？｜熱點聚焦
國際專家共識聲明：代謝相幹脂肪性肝病的新定義｜熱點聚焦
作者：Herbert Tilg & Maria Effenberger
單位：奧地利因斯布魯克醫科大學
最近，學術界提出了採用「代謝相幹脂肪性肝病（Metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）」取代現有命名「非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）」的立場聲明。這意味著，影響著全球近10億人的疾病將跨入新時代，過去幾十年的研究證據和臨床經驗表明，MAFLD實際上是一種純粹的代謝雜亂性疾病。
2型糖尿病與脂肪肝聯繫緊密
20世紀80年代早期，一種肝臟脂肪堆積性疾病被正式命名為「非酒精性脂肪性肝病（NALFD）」，其炎症亞型被命名為「非酒精性脂肪性肝炎（NASH）」。當時，臨床醫生和病理學家發現，這種疾病的組織病理學特征很容易讓人聯想到酒精相幹性肝病（ALD）。
不過，即使在病程早期，NAFLD和ALD的唯一共同特點是組織學方面的特征，如肝脂肪變性、脂肪性肝炎、纖維化和Mallory小體，而二者的臨床表現和實驗室檢查結果有很大的差異。
將時間向前推到20世紀70年代，學界就已發現「脂肪肝」與2型糖尿病（T2DM）有關。Beringer和Thaler研究了465名T2DM患者的肝臟組織病理學，發現75%的T2DM患者伴有脂肪肝，而肝硬化患者和一般人群中出現脂肪肝的比例分別為2.6%和0.84%。當Ludwig和他的同事第一次使用NASH這個術語時，他們所研究的20例NASH患者中的大多數處於中度肥胖，並且有幾個被確診為T2DM。
然而，在接下來的幾年裡，NAFLD與T2DM的相幹性卻被忽略了，「非酒精性」一詞被納入到了疾病名稱裡。
直到Day和James提出「二次打擊（two-hits）」假說之前，研究人員們一直在為解釋NASH的炎症如何進展而苦惱。「二次打擊」假說認為，不論病因如何，氧化應激均是肝臟炎症的驅動因素。
Marchesini等人里程碑式的研究又將「胰島素抵抗」引入，他們使用HOMA模型分析了46例NAFLD患者（包括瘦型患者）發現，NAFLD與胰島素抵抗相幹。在後續研究中，他們報導了NAFLD患者可表現出肝臟胰島素抵抗，認為NAFLD應被視為代謝綜合征的一種特征性表現。不過，「NAFLD」這個名字仍沿用了20年。
實際上是一種代謝性疾病？
過去20年的大量研究明確地表明，NAFLD是一種系統性代謝雜亂的肝臟表現，實際上是一種代謝性疾病。所以，兩篇新的立場聲明提出了一個新的名稱——MAFLD。
專家們提出的新定義明確地將這種疾病歸為代謝雜亂性疾病，其診斷需要滿足下列三點之一：超重或肥胖、T2DM、體型較瘦/體重正常但伴有代謝雜亂（圖1）。
圖1 國際專家組提出的MAFLD診斷流程圖
*美國AHA/NHLBI代謝綜合征指南確認，腰圍≥94cm的男性和≥80cm的女性其心血管疾病和糖尿病的風險增加，並將兩項數據作為白種人胰島素抵抗增加的指標。
將來要解決的問題
目前，MAFLD領域仍然存在許多挑戰。
其中一個問題是MAFLD的異質性，該病可能存在不同的亞型，其自然史和個體間病程都是高度可變的。另一個挑戰是代謝正常型肥胖（MHO）的話題，它可能影響著多達45%的肥胖人群。目前爭論的焦點是MHO是否真的是一種良性疾病，因為其與心血管疾病的不良結局相幹，並導致MAFLD相幹肝纖維化。另一焦點是如何定義代謝正常，將來通過排除肝脂肪變性來定義代謝健康是否足夠？因為肝脂肪堆積可能是代謝功能障礙的最敏感指標之一。重要的是，除了代謝功能障礙，許多其他因素也可導致肝臟脂肪變性，如酒精和藥物引起的肝損傷。
肝病學家現在需要學習和熟悉的是MAFLD的定義以及代謝障礙的危險因素，包括：腰圍、血壓、血漿甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、糖尿病前期、HOMA評分和血漿高敏C反應蛋白水平（圖2）。
圖2 代謝障礙的危險因素
這兩份立場聲明對整個肝病領域有著重要的意義，新的定義將對未來的臨床試驗設計產生重大影響。術語的更新是第一步，會為後續的新研究方向奠定基礎。
炎症進展？MASH？
MAFLD的炎症性質可能是慢性的——呈復發或間歇性。MAFLD患者可以在相當短的時間內在脂肪變性和脂肪性肝炎之間波動，脂肪性肝炎可能緩慢或快速進展為纖維化，甚至纖維化可以自發消退，所有這些都反映了一個高度動態的病程。
由於這種動態性，代謝相幹脂肪性肝炎（MASH）亞型的必要性需要重新考慮。炎症的新概念在MAFLD中非常重要，未來的治療策略可能需要抗炎方法來成功靶向該疾病。為了更好地理解自然病程並及時治療，迫切需要新的生物標誌物或影像學特征來檢測病程中的肝臟炎症和纖維化。
醫脈通編譯整理自：Herbert Tilg, Maria Effenberger. From NAFLD to MAFLD: when pathophysiology succeeds. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. 27 May 2020. https://doi.org/10.1038/s41575-020-0316-6
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