柳葉刀：鴉片衍生物的使用正在上升！5萬人10年隨訪，揭示鴉片致癌風險

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鴉片是罌粟的原始提取物，含有20多種生物堿。鴉片危機每年造成數千人死亡，在世界範圍造成數十億的經濟損失。2017年，全球約有2900萬人使用鴉片制劑，除醫療用途外，主要是作為非法毒品使用。長期吸食除嚴重損害身心健康外，鴉片與一些癌症之間的關係的報導引起了醫學界對鴉片制劑長期影響的關註。

最近發表在Lancet Global Health上的Golestan隊列研究（GCS）是首個以吸食鴉片的人群為基礎的前瞻性研究。經過10年的中位隨訪，GCS報告了吸食鴉片與總體/各系統癌症發病率之間關係，並深入挖掘不同門路、劑量和類型的鴉片與癌症發生之間的聯繫。

通過系統抽樣分別選取了伊朗東北部地區城市和農村地區50045位年齡40~75歲之間的居民作為受試者。當地使用的主要鴉片類型有生鴉片（泰瑞克）、精制鴉片（謝瑞）、鴉片渣（蘇赫特）和海洛因。對隊列試驗階段自我報告的鴉片使用情況進行了驗證性研究，發現患者自我報導的結果與尿中鴉片代謝物水平高度相幹，敏感性和特異性超過90%。為便於分析，研究者將常規吸食鴉片定義為每周至少吸食一次鴉片，持續6個月以上。

結果發現

• 受試者吸食鴉片的時間中位數為10.4年。

• 生鴉片是最常用的鴉片類型，主要使用門路是吸入。

• 吸食鴉片的人往往年齡較大，男性，屬於土庫曼族，生活在農村地區，經濟狀況較差。

• 在吸食鴉片的人中，不健康飲食、燃燒生物燃料作為家庭供能、有吸煙和飲酒習慣的比例更高。

吸食（過）鴉片與從未吸食鴉片者之間的基線特征和潛在混雜變量分布

在隨訪期間，1833名（3.7%）參與者被診斷患有各種癌症。吸食鴉片和吸食鴉片的持續時間與整個隊列以及不吸煙的人群中所有癌合計、胃腸道和呼吸系統癌的發病風險顯著相幹，呈劑量依賴性。

雖然鴉片和煙草的聯合使用可能具有多重效應，特別是對呼吸系統癌症，但可能是由於病例數量少，相互作用並不顯著。

在整個隊列、吸煙亞組和從未吸煙煙草亞組中是否曾使用過鴉片與不同癌症類型的風險關聯

當評估特定部位癌症時，鴉片的使用與以劑量-反應方式增加食管癌（HR 1.38，95%CI 1.06-1.80）、胃癌（1.36，1.03-1.79）、肺癌（2.21，1.44-3.39）、膀胱癌（2.86，1.47-5.55）和喉癌（2.53，1.21-5.30）的發生風險。大劑量吸食鴉片與胰腺癌相幹（2.66,1.23-5.74）。

比較鴉片的使用門路對癌症發生率的影響

• 經口或吸入對發生率影響相似的：所有癌、胃腸道癌，呼吸道癌、肺癌，膀胱癌，喉癌

• 吸入發生率大於經口的：食管癌、胃癌

• 經口發生率大於吸入的：腦腫瘤、肝癌

不同鴉片使用門路與不同癌症發病風險的劑量-反應關係

根據是否吸煙和鴉片攝取門路情況進行分層，發現不吸煙的人群中，使用鴉片並不顯著增加呼吸道癌的合計發生率。對於其他癌症，分層後的整體趨勢變化不大。

吸煙和鴉片的使用門路對患不同癌症類型的危險性

吸食鴉片會使個體暴露於較高水平的雜環和多環芳烴及芳香胺之下，研究者分析了GCS參與者尿中多環芳烴和揮發性有機化合物的生物標記物，發現吸食鴉片的人尿中這些生物標記物的濃度明顯高於非鴉片使用者。

此項研究表明，吸食鴉片會增加不同器官發生惡性腫瘤的風險。鴉片使用與惡性腫瘤之間的因果關係有三種可能機制：

• 鴉片煙霧和裂解物以及一些鴉片生物堿的遺傳毒性或致突變作用。鴉片在熱解過程中，會產生多種致癌物質，包括雜環和多環芳烴、芳香伯胺和N-亞硝胺，這些物質可以通過呼吸道和消化道進入人體，影響不同器官。

此外，實驗研究還表明，暴露於不同的鴉片制劑後會出現多種類型的染色體損傷。此外，暴露於鴉片裂解物可導致細菌和人類淋巴細胞突變頻率隨劑量而增加。

• 鴉片制劑的促腫瘤作用。鴉片制劑已被證明能激活血管生成和新生血管，能促進癌細胞增殖和遷移，並損害免疫功能。

• 鴉片能促進其他致癌物對不同組織的影響，或者改變這些致癌物的藥代動力學和提高其生物利用度，或者通過損害某些器官的生理功能，從而延長組織細胞暴露於潛在致癌物的時間。

之前的研究表明，兩種鴉片使用門路都會增加循環系統、呼吸系統、消化系統和傳染病的死亡風險。鑒於鴉片衍生物的使用呈上升趨勢，需要採取進一步舉措，減少濫用並實施全球性預防戰略，以減輕鴉片的長期有害影響。

問題來了，既然抽鴉片致癌，使用阿片類藥物呢？

2016年在JAMA上發表的一項回顧性研究（1999-2012年）得出，和抗驚厥藥和抗憂鬱藥相比，在非癌症引起的慢性疼痛患者中使用長效阿片藥物會增加患者的全因和心血管系統的死亡風險。

根據潛在死因劃分的死亡率（長效阿片類vs抗驚厥藥or抗憂鬱藥）

阿片類藥物對人體免疫系統和癌症進展的風險尚不能評估

有研究報導阿片受體在婦科腫瘤中表達增加的現象以及圍手術期阿片受體的應用對預後的影響。盡管有許多觀察和實驗研究，結論仍有爭議。腫瘤的生物學多樣性極大限制了研究在臨床評估中的價值。

大多數關於阿片類藥物對癌症病程影響的結果都是基於胃腸道、肺癌、攝護腺癌和乳癌預後的研究。目前還未出現有關使用阿片類藥物對癌症發生率的影響前瞻性的研究。