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對於腦血管呈串珠樣改變的卒中患者該如何診斷和辨別診斷？最新（6月2日）Neurology雜誌臨床推理系列報導了一例繼發於病因未明的血管病變的卒中患者，一起看看其臨床推理過程吧。
醫脈通編譯整理，未經授權請勿轉載。
病例簡介
患者為84歲中國女性，因「亞急性認知功能下降3個月，發作性神經功能障礙2天」就診。患者既往體健，2天內出現了多個單獨的局灶性神經系統功能障礙發作（右側無力伴失語，左側無力） 。CT血管造影顯示大腦中動脈多灶性狹窄和雙側M3段閉塞；後循環未見明顯異常。頭顱MRI顯示雙側額葉和頂葉多發性局灶性彌散受限，彌漫性T2 /Flair信號改變而無異常增強，與梗死相符（圖1，A）。患者開始使用小劑量乙酰水楊酸和深靜脈血栓預防，並入院進一步診治。
問題思考：
1.辨別診斷有哪些？
2.該進行哪些進一步檢查？
辨別診斷及進一步檢查
多血管支配區的卒中伴血管串珠樣改變需考慮血管病變，包括感染性、炎症性、腫瘤性和血管性病變。
對於該患者，常規血管造影顯示顱內外中小血管呈串珠樣改變，提示彌漫性血管病變（圖1，B）。血液檢查顯示炎症標記物升高（紅細胞沉降速率115，C反應蛋白56.1），但風濕病學、凝血功能和感染性指標（包括抗磷脂抗體綜合征和HIV）檢測為陰性。CSF分析顯示2個有核細胞，葡萄糖正常為2.3 mmol / L，蛋白質升高為1.46 g / L（正常範圍：0.18–0.68），白蛋白升高為0.96 g / L（正常範圍：0.14–0.25）。血清和腦脊液中均存在相同的寡克隆免疫球蛋白G條帶，提示血腦屏障通透性增加。腦脊液細胞學檢查為陰性。胸部、腹部和骨盆CT均未見實體器官惡性腫瘤或淋巴結腫大；副腫瘤抗體陰性。血清和尿液電泳未見明顯異常。雙側顳動脈活檢僅顯示內彈性膜非特異性破壞，不能確定為巨細胞動脈炎（GCA）。
圖1 患者頭顱MRI檢查結果。（A）最初的頭顱MRI檢查顯示多灶性卒中。（B）常規血管造影圖像顯示顱內和顱外血管彌漫性串珠樣改變。（C）復查頭顱MRI顯示新發缺血性卒中和陳舊缺血病灶的進展。
此時，需考慮以下病因和診斷：
炎性血管病變
中型血管炎
1.結節性多發性動脈炎（PAN），該病為ANCA陰性的全身性壞死性血管炎，常累及中型血管[1]。通常表現為全身症狀和多器官受累。經典的神經系統表現包括周圍神經病變，僅4％–8％的患者可見中樞神經系統受累。PAN在沒有其他系統受累的情況下出現卒中復發極為罕見。
2. 鑒於患者的血清學檢查陰性，並且缺乏其他全身表現，其他炎性血管炎（如ANCA相幹性血管炎或冷凍球蛋白血症性血管炎）和其他風濕病（如狼瘡、Behçet綜合征和抗磷脂抗體綜合征）與患者臨床表現不符。
大血管血管炎
1. GCA，一種主要累及大血管的血管炎[2]。患者常表現為頭痛、視力下降、下頜跛行和全身症狀。孤立的顱內侵犯很少見，局部缺血往往傾向於椎基底血管分布區[2]。診斷主要基於顳動脈活檢。盡管該患者有炎性標誌物升高，但主要累及前循環，非GCA的典型表現。
中樞神經系統原發性血管炎（PACNS）
1. PACNS是主要局限在中樞神經系統的炎症性血管炎，主要累及中小血管[3]。表現為進行性神經系統症狀，包括頭痛、認知能力下降和卒中。根據定義，PACNS不累及顱外血管系統[3]。該患者炎性標誌物升高和顱外血管受累與PACNS不一致。
非炎性血管病變
顱內動脈粥樣硬化性疾病（ICAD）是主要累及顱內循環的動脈粥樣硬化，是導致卒中的常見原因，尤其是在亞洲人群中。在血管影像學上可能會出現彌漫性串珠樣表現[4]。盡管該患者為高發人群，但炎性標誌物的升高和無近端動脈粥樣硬化的證據使得ICAD不太可能。
根據臨床症狀和影像學特征，排除了其他非炎性血管病變，包括可逆性腦血管收縮綜合征、纖維肌發育異常、Susac綜合征、CADASIL以及煙霧病。
腫瘤/副腫瘤性血管病變
盡管CSF細胞學檢查為陰性，累及CNS脈管系統的淋巴增生性疾病需考慮。
副腫瘤綜合征可能表現為血管病變[5]。
感染性血管病變
CSF未見明顯細胞增多，包括萊姆病、病毒（HIV、水痘帶狀皰疹病毒、單純皰疹病毒、乙型肝炎、丙型肝炎）和細菌性病因（梅毒、心內膜炎）在內的感染性病因檢測均為陰性，使得感染性病因不太可能。
鑒於彌漫性血管病變伴炎性標記物升高，臨床上需高度懷疑炎性血管炎。經風濕科會診，患者開始使用大劑量靜脈注射舒美洛爾治療。
盡管進行了兩輪大劑量的類固醇治療，該患者仍反覆卒中發作，復查MRI可見新發缺血性病變（圖1，C）。
問題思考：
1.此時如何進行辨別診斷？
2.考慮哪些治療方法？
3.還需要進行哪些檢查？
治療
考慮到患者的卒中復發，將辨別診斷調整為包括中樞神經系統受累的炎性全身性血管炎或淋巴增生性疾病。經患者、家屬、神經病學和風濕病學小組討論後啟用環磷酰胺治療假定的血管炎，復方新諾明（Septra）用於預防肺炎克氏桿菌肺炎。因患者有慢性輕度血小板減少症和正常細胞性貧血，為此在使用環磷酰胺2天後完成了骨髓活檢，結果顯示正常的細胞骨髓具有三聯造血功能，沒有淋巴瘤或其他浸潤性病理的跡象。常規的腦血管造影顯示，血管串珠樣改變在進展，並累及枕動脈。雙側枕動脈活檢顯示非特異性增生和內彈性層丟失。
用環磷酰胺和Septra治療後，患者的血小板降至30×109/ L，血紅蛋白降至67 g / L，無出血跡象。Septra停藥，但血小板減少和低血紅蛋白仍在惡化。復查胸部、腹部和骨盆CT顯示主動脈壁（內臟段）輕度平滑性增厚，向兩側延伸至腎動脈，提示大血管炎。患者為此開始IV免疫球蛋白治療假定的自身免疫性血細胞減少症，並在初次就診後3個月復查骨髓活檢。結果顯示出異常大B淋巴細胞斑塊狀間質浸潤，與大B細胞淋巴瘤相符，並且C-MYC和BCL2雙陽性（圖1）。CD34染色顯示1到2處可能有血管內受累的病灶。考慮到患者的卒中復發和彌漫性血管病變，臨床診斷為血管內淋巴瘤（IVL）。由於患者病情惡化，採取了姑息治療措施，患者在2天後死亡。
討論
盡管副腫瘤性血管病可在大B細胞淋巴瘤之前出現[5]，但該患者最終診斷是很可能的IVL，其是一種罕見的淋巴瘤變異類型，局限於血管腔，好發於中樞神經系統和皮膚[6]。IVL會阻塞動脈血流，導致包括大腦在內的各種器官缺血。發病率約為0.5 / 1,000,000，診斷困難，超過50％的病例為死後屍檢確認[7]。IVL臨床表現存在種族差異，可分為西方和亞洲兩個亞型[8]。在西方人群中，中樞神經系統和皮膚受累較常見，26％–32％的病例累及骨髓、脾臟和肝臟等部位。相反，只有不到27％的亞洲IVL患者會出現神經系統和皮膚受累，而骨髓受累更為常見，超過50％的患者也會累及脾臟或肝臟。在亞洲IVL患者中，最常見的CNS表現是認知障礙或癡呆，占所有CNS表現的60％。卒中樣症狀見於7.6％的病例[9,10]。
IVL的診斷是通過中小血管內的大淋巴瘤細胞的識別（圖2）[4]。當懷疑診斷時，建議對受累和未受累的區域進行多次皮膚活檢，腦活檢和大腦血管活檢也可能具有診斷意義。如果顱外器官功能障礙很明顯，則應從這些部位進行活檢。與其他淋巴瘤亞型不同，IVL中骨髓、淋巴結、外周血和腦脊液很少受累，因此通過這些部位的檢查明確診斷具有挑戰性[8]。
IVL沒有最佳的治療方法，因為大多數病例發現時已廣泛播散，並且臨床過程正在迅速發展。化療藥為常用方案，特別是基於蒽環類的方案。總體預後要比經典彌漫性大B細胞淋巴瘤差[8]。
該病例說明了診斷IVL的挑戰，對於對免疫抑制無反應的累及中小血管的進行性血管病患者應考慮IVL。
圖2 患者骨髓組織病理學結果。復查骨髓活檢的組織病理學結果表現為彌漫性大B細胞淋巴瘤。
參考文獻：
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2. Samson M, Jacquin A, Audia S, et al. Stroke associated with giant cell arteritis: a population-based study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015;86:216–221.
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6. Momota H, Narita Y, Miyakita Y, Shibui S. Intravascular lymphoma of the central nervous system presenting as multiple cerebral infarctions. Nagoya J Med Sci 2012; 74:353–358.
7. Usuda D, Arahata M, Temaru R, et al. Autopsy-proven intravascular lymphoma presenting as rapidly recurrent strokes. Case Rep Oncol 2016;9:148–153.
8. Ponzoni M, Ferreri AJM, Campo E, et al. Definition, diagnosis, and management of intravascular large B-cell lymphoma: proposals and perspectives from an international consensus meeting. J Clin Oncol 2007;25:3168–3173.
9. Intravascular Large Cell Lymphoma. UpToDate. www.uptodate.com/contents/intravascular-large-cell-lymphoma?search=intravascular%20lymphoma&-source=search_result&selectedTitle=1;22&usage_type=default&display_rank=1. Accessed April 7, 2019.
10. Fonkem E, Dayawansa S, Stroberg E, et al. Neurological presentations of intravascular lymphoma (IVL): meta-analysis of 654 patients. BMC Neurol 2016;16:9.
原文索引：Ronda Lun, Naomi Niznick, Ruth Padmore, Jonathan Mack. Clinical Reasoning: Recurrent strokes secondary to unknown vasculopathy. June 02, 2020; 94 (22).