張力教授：如何優化EGFR突變陽性NSCLC一線治療選擇？

多年來，在CSCO的帶領下，「CSCO長白腫瘤高峰論壇」已經成為我國腫瘤界備受矚目的學術盛會，百餘位在腫瘤研究領域造詣深厚的頂級專家將雲集授課，共襄盛會。會議期間，中山大學附屬腫瘤醫院的張力教授分享了《EGFR突變陽性非小細胞肺癌晚期一線治療的優化選擇》，張力教授主要從更新迭代與克服耐藥兩個方面解析了如何優化EGFR突變陽性非小細胞肺癌（NSCLC）的一線治療選擇。詳情如下：

10項關於EGFR TKI對比化療的隨機對照研究奠定了第一代EGFR TKI單藥可作為EGFR陽性NSCLC患者晚期一線標準治療的地位。EGFR TKI用於一線治療顯著改善了患者的PFS但OS並無顯著提升。

EGFR TKI治療仍存在瓶頸

從臨床數據看，EGFR TKI的有效率約為65%（並非100%），PFS獲益並不能轉化為OS獲益，28%的患者在一線TKI治療失敗後未能接受二線治療（NEJ002）。TKI治療瓶頸最主要體現在原發耐藥（約20%患者在6個月內進展）和繼發耐藥（大多數在1年左右發生疾病進展）。

背後的生物學原因體現在腫瘤生物學行為的差異：第二代測序大背景下，EGFR陽性與其他突變共存的晚期NSCLC約占90%，共存突變的克隆多樣性可能是原發或繼發耐藥產生的原因之一。

進一步提高EGFR TKI療效的思路

更新迭代

2016年《柳葉刀腫瘤學》雜誌公布了全球首個第二代EGFR TKI阿法替尼對比第一代EGFR TKI用於EGFR陽性NSCLC的療效和安全性——LUX-Lung7研究。結果顯示，阿法替尼對比吉非替尼可顯著延長患者PFS（P=0.0178），而OS並無明顯獲益（P=0.2580）。

2018年《JCO》雜誌公布ARCHER 1050研究結果。數據顯示，與吉非替尼相比，第二代 EGFR TKI 達可替尼同樣可顯著延長PFS，由獨立評審委員會（BIRC）評估的兩組的中位PFS分別為14.7個月和9.2個月（HR=0.59，P＜0.0001）。2019年ESMO ASIA大會上公布了更新結果，達可替尼組的OS顯著改善，OS由27個月延長至34.1個月（HR=0.748，P=0.0155）。中國亞組分析結果顯示，達可替尼和吉非替尼組的中位OS分別為37.7個月和29.1個月（HR=0.759，P=0.0457）。但目前二代EGFR TKI的毒性反應使其在臨床實踐中應用並不很廣泛。

2017年ESMO大會上，FLAURA研究公布PFS結果，與第一代EGFR TKI相比，奧希替尼的中位PFS顯著改善，兩組中位PFS分別為10.2個月和18.9個月（HR=0.46；95%CI：0.37-0.57；P<0.001）。2019年ESMO大會上，FLAURA研究公布最終OS結果，對照組和奧希替尼組的中位OS分別為31.8個月和38.6個月，奧希替尼顯著改善OS（HR=0.799，P=0.0462），是首個EGFR TKI單藥治療的OS超過3年的臨床研究。

期待國產第三代EGFR TKI——阿美替尼或艾氟替尼 vs 第一代EGFR TKI的頭對頭臨床研究結果。

第四代EGFR TKI正在開發中，2020 AACR大會上，第四代EGFR TKI CH7233163公布臨床前研究結果。CH7233163可克服奧希替尼的獲得性T790M/C797S耐藥突變。

克服耐藥

獲得性耐藥機制：包括EGFR靶點再突變、旁路激活、表型轉化、下遊信號通路激活四種類型，原發性耐藥機制主要是由於腫瘤的異質性，主要包括突變型混合野生型、復合型突變（EGFR多個位點）、合併其他突變（非EGFR突變），這些突變很可能導致腫瘤細胞對EGFR TKI不敏感。因此，為克服EGFR TKI目前聯合治療正在走向一線治療。

01

EGFR TKI+EGFR TKI

今年ASCO大會上公布了一項I/II期研究顯示，研究納入36例患者，81.5%患者完成了奧希替尼80mg+吉非替尼250mg 6周期及以上的治療，客觀緩解率（ORR）為88.9%，疾病控制率（DCR）為100%，預估中位PFS為22.5個月。基線時，65%患者可檢測到（共26例）ddPCR，治療2周時，88%患者血漿EGFR轉為不可檢測狀態。疾病進展時，7例患者進行了NGS檢測，未發現已知EGFR二次耐藥突變，無患者發生組織學轉化

02

EGFR TKI+抗血管生成藥物

JO25567、NEJ026、RELAY、CT1509研究均顯示出，聯合治療可改善主要研究終點PFS。

今年ASCO大會公布了NEJ026最終OS（次要研究終點）的結果。結果顯示，兩組各有112例患者，中位隨訪39.2個月時，聯合組和單藥組的中位OS分別為50.7個月和46.2個月（HR=1.007，P=0.973），19外顯子缺失亞組的中位OS分別為41.9個月和未達到。21外顯子L858R突變亞組的中位OS分別為50.7個月和38.18個月（HR=0.79）。L858R突變亞組的OS有延長趨勢，有待進一步研究。

此外，CTONG1509、RELAY研究顯示，EGFR TKI±抗血管生成藥物似乎並不影響T790M的突變率。

雙口服TKI+抗血管生成藥物：張力教授團隊開展了一項關於A+T的I期研究，阿帕替尼+吉非替尼一線治療EGFR陽性晚期NSCLC的結果顯示，研究共納入13例患者，有11例患者可進行療效評估，ORR為81.8%，DCR為90.9%，中位PFS為13.4個月。

03

EGFR TKI+化療

多項研究探索了EGFR TKI+化療是否能延緩耐藥的發生：FASTACT-2研究、INFORM研究、NCT02148380、JMIT、NEJ005。2019年11月，NEJ009研究發表於《JCO》雜誌，結果顯示，吉非替尼+卡鉑+培美曲塞和吉非替尼組的ORR分別為84%和67%（P＜0.001）。與吉非替尼組相比，聯合組的PFS明顯較長，分別為20.9個月和11.2個月（HR=0.49），聯合組和吉非替尼組的中位生存期（MST）分別為50.9個月和38.8個月。

2019 ASCO大會上，印度版「吉非替尼聯合化療」對比吉非替尼單藥用於EGFR敏感突變陽性NSCLC可顯著延長PFS和OS。

2019 WCLC大會上，FLAURA2研究公布研究設計，旨在評估奧希替尼+含鉑化療對比奧希替尼用於初治晚期EGFR敏感突變NSCLC患者的療效和安全性，目前該研究已在全球開展。在第三代EGFR TKI已成為標準治療的情況下，再加入化療的療效是否會更好值得期待。

04

EGFR TKI+放療

2020 ASCO大會上，曾銘教授團隊開展的SINDAS研究公布結果，該研究旨在評估第一代EGFR TKI+SBRT對比第一代EGFR TKI用於寡轉移EGFR突變陽性NSCLC患者的療效和安性。研究共納入133例患者，中位隨訪19.6個月時，聯合組和單藥組的中位PFS分別為20.2個月和12.5個月（HR=0.6188），中位OS分別為25.5個月和17.4個月（HR=0.6824）。這項研究主要針對寡轉移患者，很有臨床實踐意義。

預覽時標簽不可點