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▎藥明康德內容團隊編輯
今日，阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）聯合宣布，雙方達成合作開發協議，共同開發靶向人滋養層細胞表面糖蛋白抗原2（TROP2）的抗體偶聯藥物（ADC）DS-1062。此前，阿斯利康曾經與第一三共就靶向HER2的抗體偶聯藥物Enhertu（DS-8201）達成高達69億美元的合作。Enhertu不但在去年12月獲批治療HER2陽性乳癌患者，在今年ASCO年會上還在多種表達HER2的其它癌症類型中顯示出可喜的療效，其中包括非小細胞肺癌（NSCLC），結直腸癌（CRC）和胃癌。今天的這一合作總計金額可達到60億美元，從一個側面反映出阿斯利康對DS-1062這款在研療法潛力的肯定。
今年4月，美國FDA加速批準Immunomedics公司開發的靶向TROP2的抗體偶聯藥物Trodelvy（sacituzumab govitecan-hziy）上市，治療轉移性三陰性乳癌（mTNBC）患者。這也是首款獲得FDA批準的靶向TROP2的抗體偶聯藥物。目前還有多家生物醫藥公司在開發靶向TROP2的抗體偶聯藥物。TROP2蛋白為何成為ADC開發的熱門靶點？靶向TROP2的ADC又能夠治療那些癌症類型？今天藥明康德內容團隊將結合公開資料，介紹TROP2這一新興靶點，以及靶向TROP2的ADC研發管線。
TROP2：潛在治療多種癌症的新興靶點
TROP2是由TACSTD2基因編碼表達的細胞表面糖蛋白，別名腫瘤相幹鈣離子信號轉導子2（TACSTD2）。以往研究表明，它在人體健康組織中有不同水平的表達，表達水平最高的是乳腺、腎臟、以及胰臟的上皮組織。吸引藥物研發人員關註的是，無論TROP2在健康組織中的表達水平如何，它在多種腫瘤中的表達水平都會顯著升高，包括乳癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、胰腺癌、攝護腺癌、宮頸癌、頭頸癌和卵巢癌等。TROP2的高度表達在腫瘤生長過程中起到關鍵作用，而且還與更具侵襲性的疾病和預後不良相幹。
由於TROP2在多種實體瘤中廣泛表達，又是位於細胞表面，能夠被抗體有效識別的蛋白，因此它成為ADC研發的熱門靶點之一。靶向TROP2的ADC有潛力醫治多種癌症類型。
殊途同歸，提高ADC的療效/安全性特征 ADC通過將靶向TROP2的單克隆抗體，與具有細胞毒性的藥物載荷（payload）連接起來，將殺傷細胞的載荷定性遞送到高度表達TROP2的腫瘤附近，從而起到定向給藥的效果。ADC的設計自上世紀70年代以來已經經過多次迭代，在細胞毒性藥物的選擇和連接抗體與載荷的連接子（linker）設計上都取得了很大的進步。第一三共開發的DS-1062和Immunomedics公司開發的Trodelvy都體現出了ADC設計上的技術進展。 以DS-1062為例，這款ADC使用了第一三共的DXd ADC技術，將靶向TROP2的單克隆抗體與創新DNA拓撲異構酶I抑制劑（DXd）連接起來，DXd具有獨特的作用機制，與常見化療藥物伊立替康（irinotecan）相比，活性提高10倍。而且它具有很強滲透細胞膜的能力，讓它們在殺傷吞入ADC的癌細胞之後，能夠殺死附近的癌細胞，產生「旁觀者效應」（bystander effect）。 而且，對DS-1602的偶聯技術的優化讓它的藥物抗體比例（DAR）大部分為4，從而更好地控制它的安全性。在連接子方面，DS-1602的連接子能夠特異性被腫瘤中高度表達的溶酶體蛋白酶切割。 ▲DS-1062簡介（圖片來源：第一三共官網） Immunomedics公司開發的Trodelvy使用伊立替康的代謝產物SN-38作為細胞毒性藥物。它的毒性比伊立替康強3倍。Immunomedics公司開發的連接子能夠讓Trodelvy的藥物抗體比例（DAR）達到7，而且能夠起到保護SN-38活性的作用。在動物模型中，與接受伊立替康治療相比，這一ADC能夠將遞送到腫瘤附近的SN-38水平提高120倍。
Immunomedics公司沒有選擇毒性超強的藥物作為載荷，該公司認為通過提高DAR，以及允許重復給藥，能夠提供更好的治療指標。 ▲Trodelvy的結構示意圖（圖片來源：Immunomedics公司官網）
治療多種癌症類型已經顯示出可喜療效 由於TROP2在多種癌症類型中高度表達，以它為靶點最吸引人的原因之一是一款ADC可以用於治療多種不同的癌症。而從第一三共和Immunomedics公司公布的初步臨床試驗數據來看，DS-1602和Trodelvy也表現出了可喜的療效。 DS-1602在治療大部分接受過3種前期治療的非小細胞肺癌（NSCLC）患者時，達到27%的客觀緩解率（ORR）。 ▲DS-1062治療NSCLC患者的1期臨床試驗療效結果（圖片來源：第一三共官網） 而Trodelvy除了在治療轉移性三陰性乳癌患者時表現出良好的效果以外，在治療轉移性尿路上皮癌，以及HR陽性，HER2陰性乳癌患者時也達到30%左右的ORR。
▲Trodelvy具有改變乳癌和尿路上皮癌治療模式的潛力（圖片來源：Immunomedics官網）
多家中國生物醫藥公司加入TROP2抗體偶聯藥物開發 在中國，已有多家生物醫藥和技術公司開始開發靶向TROP2的抗體偶聯藥物。其中，由康橋資本創建的雲頂新耀（Everest Medicines）去年與Immunomedics公司達成獨家許可協議，獲得Trodelvy在大中華區、韓國及一些同南亞國家和地區的開發和推廣權益。目前，該公司計劃在2020年~2021年就該產品開展針對mTNBC三線治療的橋接註冊性試驗、HR+/HER2-轉移性乳癌（mBC）三線治療的註冊性試驗、轉移性尿路上皮細胞癌二/三線治療的註冊性試驗，以及亞洲籃子試驗等。另外，雲頂新耀計劃在2021年年底前或2022年上半年在中國提交該產品上市申請。 此外，百奧泰、科倫藥業、杭州多禧生物等公司開發的TROP2抗體偶聯藥物也都已經或即將進入臨床開發階段。詳情請看「全球將迎來首款靶向TROP-2的ADC藥物，這些中國公司也在開發！」 我們期待靶向TROP2的抗體偶聯藥物能夠充分發揮治療多種癌症類型的潛力，為更多患者造福。 題圖來源：Bioconjugator / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0) 參考資料： [1] Daiichi Sankyo and AstraZeneca Enter New Global Development and Commercialization Collaboration for Daiichi Sankyo’s ADC DS-1062. Retrieved July 27, 2020, from https://www.businesswire.com/news/home/20200726005033/en. [2] Zaman et al., (2020). Targeting Trop-2 in solid tumors: future prospects. Onco Targets Ther., doi: 10.2147/OTT.S162447. [3] DS-1062 Strategic Collaboration. Retrieved July 27, 2020, from https://www.daiichisankyo.com/media_investors/investor_relations/ir_calendar/files/005482/20200727_DS-1062%20strategic%20collaboration_E_F2.pdf [4] ASCO 2020 Highlights. Retrieved July 27, 2020, from https://www.daiichisankyo.com/media_investors/investor_relations/ir_calendar/files/005476/ASCO%202020_E_F%20.pdf [5] ADC Linker. Retrieved July 27, 2020, from https://www.immunomedics.com/our-science/research/adc-linker/ [6] Corporate Presentation. Retrieved July 27, 2020, from https://www.immunomedics.com/wp-content/uploads/2020/07/Corporate-Presentation-July-2020-v3.pdf 註：本文旨在介紹醫藥健康研究進展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。 版權說明：本文來自藥明康德內容團隊，歡迎個人轉發至朋友圈，謝絕媒體或機構未經授權以任何形式轉載至其他平臺。轉載授權請在「藥明康德」微信公眾號回復「轉載」，獲取轉載須知。 預覽時標簽不可點