尋夢新聞LINE@每日推播熱門推薦文章，趣聞不漏接❤️
早中期實體瘤，比如肺癌、腸癌、胃癌、肝癌、乳癌、食管癌等，做了根治性的手術，已經把所有肉眼和影像學可見的腫瘤都切乾淨了，有時候也不是立刻就萬事大吉了，因為其中一部分患者後續還會出現復發和轉移。
為了盡可能減少和降低腫瘤復發、轉移的風險，醫學界研發了多種多樣的鞏固治療（專業術語叫做，輔助治療）的手段：化療、放療、靶向治療和免疫治療。
然而，並不是所有的患者都適合接受輔助治療，也不是所有的輔助治療手段都有效。
對於絕大多數實體瘤，I期等極早期的患者，手術切除後，整體的治愈率就已經非常高，再加化療、靶向治療等藥物進行鞏固，屬於畫蛇添足。過度治療導致抗癌免疫反應受損、機體臟器由於藥物副作用受傷害等原因，反而會導致治愈率降低、復發轉移率升高。
因此，對於一部分極早期的實體瘤患者，當醫生告知你手術後不用接受任何鞏固治療的時候，你應該感到高興，並謹遵醫囑執行就可以了。非要畫蛇添足進行過度治療，反而是傷害自己。
極早期實體瘤手術切除後不必接受任何輔助治療，這一點經過多年的科普宣傳，已經逐漸被廣大病友所接受。
這幾年，爭議最大的話題是：對於攜帶特定基因突變（比如EGFR突變、ALK突變、HER2擴增、BRAF突變等）的早中期患者，醫生判斷需要接受輔助治療進行鞏固，那麼這類患者到底是接受化療鞏固、還是靶向藥鞏固？
比如一個II期的EGFR突變的肺癌患者，手術後是否可以不接受化療，而接受EGFR靶向藥鞏固治療？
比如一個HER2擴增的胃癌患者，手術後除了常規化療，是否需要加上HER2靶向藥一起強強聯合、進一步降低復發轉移風險？
比如一個BRAF突變的腸癌患者，手術後是否可以接受雙靶向甚至三靶向藥聯合治療，以達到最大的鞏固效果
……
靶向藥用於手術切除後的早中期實體瘤，到底有沒有價值，到底該不該用？其實這個問題的答案，金標準只有一個：
手術後任何形式的輔助治療，到底有沒有用，評價指標是看這種治療到底能不能降低復發轉移率、提高治愈率——而且是實打實地降低復發轉移，而不是推遲復發轉移。
為了更生動形象地說明上述論斷，先舉一個反例：II-III期淋巴結轉移陽性的非小細胞肺癌，手術切除後，EGFR突變的病人，接受易瑞沙、特羅凱等第一代EGFR靶向藥進行鞏固治療，相比於化療到底有沒有優勢。這個問題，由吳一龍教授主持的ADJUVANT研究給出了清晰的答案（當然，學術界對這個答案的理解，還眾說紛紜）。
在這個多中心3期臨床試驗中，483名符合條件的患者，手術切除後1:1隨機分成兩組，實驗組接受易瑞沙輔助治療，易瑞沙每天都吃一次，一直吃到疾病進展或者吃滿2年後停藥；對照組接受傳統的4個療程的雙藥化療，中位隨訪36.5個月。
結果顯示：兩組的中位無疾病進展生存時間分別是28.7個月和18.0個月，兩組相差10.7個月。
乍一看靶向藥鞏固治療這一組明顯延長了無疾病進展生存期。但是，再仔細看兩組的生存曲線（如下圖）：
兩條曲線在兩年內是明顯分開的，也就是說在手術治療後的前2年左右，吃靶向藥這一組相比於打化療這一組，出現腫瘤復發轉移的病人比例明顯更少，因此中位數上看吃靶向藥這一組有巨大的生存優勢。
但是，從手術後3年左右開始，下圖中藍圈內的曲線已經完全交叉在了一起，也就是說，如果隨機觀察時間拉長到三年以後，兩組腫瘤復發轉移的病歷比例基本就一樣了。
手術後前2年，化療這一組腫瘤復發轉移的病人明顯更少；而3年以後，兩組腫瘤復發轉移的病人比例就一樣了——這兩句話連在一起，其實說明了一個簡單的道理：
吃靶向藥這一組並沒有真正降低復發轉移的概率，只是推遲了腫瘤復發轉移的時間；一部分原來本應該在手術後2年內就復發轉移的病人，推遲到了2年以後3年以內才復發轉移。
也就是說張三如果打化療，本來應該是手術後1年半就復發轉移了，結果吃了靶向藥，他變成了手術後2年半才出現復發轉移，但是本來命中註定就該復發轉移的張三，並沒有因為吃了2年的靶向藥鞏固，就逃脫了復發轉移的厄運。
如果一款靶向藥鞏固治療後，不能真正降低復發轉移的概率，而只是推遲了復發轉移的發生時間，那麼這一款靶向藥的輔助治療，大概率不能真正延長患者的總生存期。
還是拿張三舉例子： 張三如果一開始選擇打化療，化療後1年半就復發轉移，復發轉移後張三這個時候再用靶向藥，管用1年左右，疾病再次出現進展，張三不得不在手術後2年半左右開始思考如何解決靶向藥耐藥的問題。 反過來，如果張三當初手術後一上來就吃靶向藥，吃了2年，停藥半年左右就出現了腫瘤復發轉移，其實這也說明靶向藥耐藥，張三同樣需要在手術後2年半左右開始思考解決靶向藥耐藥的問題。 說白了，對於張三而言，靶向藥要麼是在手術切除後就開始吃，而且一吃吃兩年，結果依然面臨靶向藥耐藥的挑戰；要麼一開始先打化療，等腫瘤復發轉移以後，依然有機會吃靶向藥，這時候靶向藥只要吃1年左右。 這兩種方式，總的生存期是一樣的，如果把靶向藥看成饅頭，把輔助治療階段用靶向藥看成是中午吃饅頭，把腫瘤復發轉移以後再用靶向藥看成是晚飯吃饅頭——那麼，只要饅頭還是同一個饅頭，不管是中午吃饅頭，還是晚上吃饅頭，最終吃到肚子裡的功效是一樣的。體現在腫瘤病人身上，就是總生存期是一樣的。
果不其然，今年6月份正式公布的總生存曲線如下圖：兩組完全沒有任何差異。
當然，也有正面的例子。
比如HER2擴增乳癌患者、BRAF突變的惡性黑色素瘤患者，手術後高危的患者，接受積極的靶向藥（聯合化療，或者單藥）鞏固治療，可以顯著地降低腫瘤復發轉移的風險、大幅度延長總生存期。
比如著名的HERA研究，入組的是HER2擴增陽性的早期乳癌患者，5102名患者，1:1:1隨機分組，一組接受單純放化療進行手術後的鞏固治療，一組除了放化療外還額外接受為期1年的赫賽汀靶向藥進行鞏固，另外還有一組除了放化療外還額外接受為期2年的赫賽汀靶向藥進行鞏固。隨訪11年後，最終的總生存數據在2017年揭曉：
3組的十年生存率分別是63%、69%和69%——相比於單純的放化療鞏固治療，赫賽汀的加入，明顯提高了這部分早期乳癌患者的10年生存率，平均提高了六個百分點，靶向藥鞏固1年和2年，效果是類似的。
與此同時，是藥三分毒，赫賽汀輔助治療2年，有7.3%的患者出現心臟毒性；輔助治療1年，只有4.4%的患者出現心臟毒性。
因此，HER2陽性早期乳癌手術和標準的放化療輔助治療後，安排為期1年的赫賽汀輔助靶向治療，是目前絕大多數國家的標準治療。
綜上所述，手術後有特定驅動基因突變的實體瘤患者，是否需要接受靶向藥鞏固治療，評價的金標準，是看靶向藥是否真正降低了復發轉移率、提高了治愈率、延長了總生存期；單純推遲復發轉移的時間、延長無疾病進展生存時間，是遠遠不夠的。
參考文獻：
[1]. Gefitinibversus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant treatment for stage II–IIIA(N1–N2) EGFR-mutant NSCLC (ADJUVANT/CTONG1104): a randomised, open-label, phase3 study.www.thelancet.com/oncologyVol 19 January 2018
[2]. 11years’ follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positiveearly breast cancer: final analysis of the HERceptin Adjuvant (HERA) trial.Lancet2017 Mar 25;389(10075):1195-1205.
預覽時標簽不可點