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注射用苯磺酸瑞馬唑侖（商品名：銳馬®）是由國家麻醉藥品定點研發生產基地，宜昌人福藥業有限責任公司聯合德國PAION公司共同開發的新型苯二氮䓬類藥物，為超短效GABAA受體激動劑，屬於化學藥品第1.1類新藥，獲國家「重大新藥創制」專項。目前全球已有八個國家和地區共同參與苯磺酸瑞馬唑侖的開發，其安全性和有效性等得到了國際一致認可。
作為全球同步上市的1.1類新藥，苯磺酸瑞馬唑侖備受臨床廣泛關註和期待，當前已經正式上市並投入臨床使用。為了更加深入研究該新藥的藥理學特性及臨床經濟性等方面的優勢，本期特邀全國三位藥學專家，從藥學角度深入解讀該新藥，為臨床麻醉醫師更好地臨床用藥提供更多的支持，從而更好的造福患者。
01
盧曉陽教授：瑞馬唑侖是有機弱堿藥物，與苯磺酸結合成鹽後，晶型穩定性提高，能夠制備的劑型更加廣泛。 對於每個新化合物，通常是制備多種鹽型後進行篩選。一般首先利用吸濕試驗篩選出吸濕性能良好的藥物鹽型去進行溶解性能試驗，再進行物理化學穩定性試驗。穩定性好的藥物鹽型再進行多晶型試驗，選擇無多晶型現象或多晶型數量少的藥物鹽型進行制劑性能試驗，包括腐蝕性、可潤濕性等。篩選後的藥物鹽型再最後進行藥理學試驗，如比較釋藥性能、作用時間、安全性等，最終確定藥物鹽型。 瑞馬唑侖是有機弱堿藥物，與苯磺酸結合成鹽後，可改善其溶解度或溶出度、降低吸濕性、提高晶型穩定性，便於制備純化；增加流動性、黏合性以及可壓縮性。相較於其他鹽型，苯磺酸鹽使用率更高，其輔料成熟，更為安全，能夠制備的劑型也更加寬泛。因而苯磺酸鹽也是宜昌人福和德國PAION公司在眾多鹽型中為瑞馬唑侖篩選出的最佳鹽型。
吳玉波教授：苯磺酸鹽是一般成鹽中使用較多的鹽型，是能夠提高有機弱堿藥物成藥性的重要手段，在藥學領域中應用廣泛。 一般來說，藥物成鹽主要是為了增加藥物本身的溶解度、穩定性，以便做成相應的劑型。對於固體制劑而言，其吸濕性降低，使得晶型更加穩定；成鹽之後能夠提高有機弱堿藥物的流動性、黏合性以及可壓縮性，有助於壓片制備。 苯磺酸鹽是一般成鹽中使用較多的鹽型，是能夠提高有機弱堿藥物成藥性的重要手段，在藥學領域中應用廣泛。根據美國食品藥物監督管理局（FDA）批準的給藥門路，苯磺酸鹽可用於口服、靜脈、經皮和眼科用藥，在臨床中使用均較廣泛，除此，苯磺酸瑞馬唑侖輔料包括乳糖及右旋糖苷，安全性更高。
鄭志華教授：瑞馬唑侖與苯磺酸鹽成鹽後，提高了藥物溶解度與穩定性，使得藥物更便於儲存，給藥門路更多、安全性更高。 藥物成鹽的重要性 通過藥物化學分子結構研究發現有藥理作用的新化合物，有時不足以制備藥劑，需要通過成鹽的方式改善其不理想的物理化學或生物學性質：①改善溶解度，例如瑞馬唑侖與與苯磺酸成鹽後可以增加藥物溶解度，使之溶解更快，易被人體吸收；②降低吸濕性，有利於藥劑的制備和純化；③提高流動性、黏合性以及可壓縮性，有利於藥物生產過程中的片劑制備，改善研磨性能，防止藥物崩片；④增加藥物的穩定性，使得藥物的晶型更加穩定，呈現優良水溶液穩定性以及固態穩定性。總之，一些藥物成鹽可以增加藥物分子的成藥性，可以為生產工藝上帶來便利。 關於鹽型篩選，苯磺酸鹽使用率高於其他鹽型，此外，苯磺酸瑞馬唑侖輔料為乳糖及右旋糖苷，輔料安全性很高，值得臨床期待！
02
吳玉波教授：苯磺酸瑞馬唑侖在咪達唑侖的結構基礎長進行了修飾，同屬於苯二氮䓬類鎮靜藥物。從藥理學特點來看，苯磺酸瑞馬唑侖結合了咪達唑侖與丙泊酚的優勢，改善了兩者的缺點。 苯磺酸瑞馬唑侖在咪達唑侖的結構基礎長進行了修飾，同屬於苯二氮䓬類鎮靜藥物，所以從藥理學特點來看，所以從藥理學特點來看，其保留了咪達唑侖鎮靜催眠的作用優勢，同時苯磺酸瑞馬唑侖起效快、1分鐘內血藥濃度達峰；改善了咪達唑侖的相幹不足，其半衰期比咪達唑侖短、代謝迅速，更適合於加速康復外科理念（ERAS）下的日間手術、門診手術以及無痛診療等；而苯磺酸瑞馬唑侖主要通過血液中的組織酯酶在體內快速水解為唑侖丙酸，而唑侖丙酸幾乎不具有藥理活性，因些患者蘇醒更快；清除與體重無關，時-量相幹半衰期不受輸註時間影響；有特異性拮抗劑氟馬西尼；和丙泊酚相比，沒有注射痛，也沒有脂肪乳劑帶來的風險。 綜上，苯磺酸瑞馬唑侖結合了咪達唑侖的安全性與丙泊酚的有效性，避免了兩種藥物的一些缺點，尤其適用於舒適化醫療。
鄭志華教授：苯磺酸瑞馬唑侖作為苯二氮䓬類藥物，是一種短效GABAA受體激動劑。其藥理特點獨特、臨床優勢明顯。 苯磺酸瑞馬唑侖的藥理學特點主要包括：①無丙泊酚注射痛：起效迅速、水溶性，無注射痛；②半衰期短於咪達唑侖：咪達唑侖半衰期為2～3小時，而瑞馬唑侖1分鐘內血藥濃度達峰，代謝迅速，終末半衰期中位數37～53分鐘；③代謝產物無活性：在體內能夠快速被血漿酯酶水解，代謝產物無活性，從而使其鎮靜作用快速消退、鎮靜恢復時間短；④可固定劑量給藥：I期臨床研究顯示，單劑量給予苯磺酸瑞馬唑侖時，在劑量遞增（0.01mg/kg～0.3001mg/kg）的情況下，其藥代動力學呈線性，清除與體重無關；⑤適用於靶控輸註（TCI）：時-量相幹半衰期不受輸註時間影響；⑥有特異性拮抗劑氟馬西尼：給藥後1min內快速逆轉鎮靜作用。 03
盧曉陽教授：藥學專家參與新藥上市前的研發及藥物安全劑量摸索、臨床研究的總過程。上市後應當大力開展擴大臨床適應證的相幹研究，包括用於全麻誘導和維持、各類無痛內鏡診療等。 在化學藥品的新藥上市前，藥學專家主要參與化學藥品的結構篩選，與臨床醫生共同設計臨床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期研究方案。總的來說，藥學專家參與新藥上市前的研發及藥物安全劑量摸索、臨床研究的總過程。 苯磺酸瑞馬唑侖在結構上具有咪達唑侖以及瑞芬太尼兩種藥物的特點，一方面其屬於苯二氮䓬類藥物，可用於全麻誘導和維持、臨床鎮靜；另一方面，其具有瑞芬太尼的起效快、代謝快的特點，血藥濃度達峰迅速、半衰期短。另外其代謝產物無活性，安全性高。 苯磺酸瑞馬唑侖當前最先獲批的適應證為結腸鏡診療鎮靜，但是結合該藥物的藥理學特點，其適應證應該還有很多方面。上市後應當大力開展擴大臨床適應證的相幹研究，包括用於全麻誘導和維持、各類無痛內鏡診療等。另外，也可結合苯磺酸瑞馬唑侖的鎮靜、催眠、抗焦慮作用，從而開發相應的口服等劑型。 04
盧曉陽教授：經濟性是藥物進入臨床的重要考量點，在2019年發布的《浙江省基本醫療保險住院費用DRGs點數付費暫行辦法》政策中，尤其強調了患者診療過程中的藥物控費。 全國自2017年起，全面推行以按病種付費為主的多元復合式醫保支付方式。各地選擇一定數量的病種實施按病種付費，國家選擇部分地區開展按疾病診斷相幹分組（DRGs）付費試點。由於總額預算管理、按項目付費、按單病種付費等管理形式，相對簡單粗放，過程管理手段缺乏，醫、保矛盾較多，迫切需要改進，DRGs付費可以實現更精細化的管理。因而在2019年發布的《浙江省基本醫療保險住院費用DRGs點數付費暫行辦法》政策中，也對患者診療過程中的藥物控費提出了新的要求。 減少藥物浪費，降低單病種用藥的總價格成為了目前臨床用藥的重要考量目標。由於麻醉藥物多泵註用藥，除了具有多有規格的丙泊酚外，其他麻醉/鎮靜藥品多有浪費，並且劑型的規格設置很難滿足不同手術及診療鎮靜需求。據了解，苯磺酸瑞瑞馬唑侖按照無痛內鏡診療的平均鎮靜用量（15mg）設置了藥品規格，一瓶為25mg，相比其他鹽型的瑞馬唑侖，浪費很小；同時根據國情定價在一百多每瓶，價格較於同類產品更為親民，在一定程度上減輕了患者負擔，為臨床和患者增加了可及性。因而苯磺酸瑞馬唑侖具有價格及劑量優勢，是適應目前臨床用藥政策的優秀藥物。
鄭志華教授：全球同步1.1類麻醉新藥苯磺酸瑞馬唑侖具有突出的價格優勢以及劑型優勢，當其全面進入臨床後，可以為臨床醫生提供鎮靜用藥的新選擇。 全球同步1.1類麻醉新藥苯磺酸瑞馬唑侖具有突出的價格優勢以及劑型優勢：①處方制劑依據設置了藥品規格為25mg，小規格包裝減少了藥物浪費；②根據國情定價為一百多每瓶，具有一定的價格優勢，相比其他鹽型的瑞馬唑侖，減少了患者經濟負擔；③苯磺酸瑞馬唑侖穩定性較好，便於運輸、儲存。綜上，當該新藥全面進入臨床後，可以為臨床醫生提供鎮靜用藥的新選擇。
吳玉波教授：苯磺酸瑞馬唑侖結合了咪達唑侖的安全性與丙泊酚的有效性，避免了兩種藥物的一些缺點，尤其適用於舒適化醫療鎮靜/麻醉。 苯磺酸瑞馬唑侖的藥理學特點突出，改善了咪達唑侖的相幹缺點，結合了咪達唑侖的安全性與丙泊酚的有效性，其半衰期短、代謝迅速，更適合於ERAS理念下的日間手術、門診手術以及無痛診療等。另外，苯磺酸瑞馬唑侖也具有劑型優勢以及價格優勢，期待其全面進入臨床，造福更多患者。
盧曉陽 教授 浙江大學附屬第一醫院藥劑科主任，中國醫院協會藥事管理專業委員會副主任委員，中國藥學會醫院藥學專業委員會委員，中國藥學會醫藥資訊委員會委員，中國藥學會循證藥學委員會委員，海峽兩岸醫學會醫院專業委員會常務委員，浙江省藥學會醫院藥學專業委員會主任委員，浙江省醫院藥事管理質控中心常務副主任等。 吳玉波教授 霍爾濱醫科大學附屬第四醫院藥學部主任，中國醫院協會藥事管理專業委員會常務委員，中國藥師協會理事，國家衛健委合理用藥專家委員會專家，合理用藥國家網路中國中心臨床安全用藥專家，中國臨床藥學教學基地建設評審專家，海峽兩岸醫學會醫院藥學專業委員會委員，黑龍江省藥學會藥事管理專業委會主任委員，黑龍江省執業藥師協會副會長兼秘書長，黑龍江省臨床藥學醫療質量控制中心主任等。 鄭志華教授 廣東省藥學會副理事長兼秘書長，《今日藥學》雜誌主編，Journal of Affective Disorders審稿人，AOP中文版副主編，CPT中文版編委，廣東省藥品監督管理局科普宣傳專家，人社部中國科協全國科協系統先進工作者，中國藥學會「優秀藥師」，廣東省處方審核培訓班「優秀講師等。
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