▎藥明康德/報導

美國癌症研究協會（AACR）是世界上歷史最悠久和規模最大的癌症研究協會之一。它於1907年成立，會員超過3萬名。今年的AACR年會在美國亞特蘭大舉行。AACR年會是世界上規模最大的癌症研究會議之一，今天，藥明康德的微信團隊將與您分享這一大會上的最新癌症研究。

免疫檢查點抑制劑作為癌症治療領域的新突破，已經成為治療癌症的一種主要方法。目前，業界研究的重點在於如何擴展免疫檢查點抑制劑的療效和適用範圍。免疫檢查點抑制劑被人們形象地比喻為「去掉抑制免疫系統的剎車」，然而，對於很多癌症患者來說，單單「去掉剎車」還不夠，還需要「踩下油門」，進一步激發免疫系統的免疫反應，才能對癌症產生攻擊。因此，基於免疫檢查點抑制劑的創新組合療法正在成為這一領域的熱點，下面是在大會公布的部分行業最新研究結果。

Opdivo/抗CD40抗體組合治療胰腺癌效果顯著

Apexigen公司在大會上宣布了該公司的主打癌症免疫療法APX005M，與百時美施貴寶（BMS）的抗PD-1重磅藥Opdivo（nivolumab）聯用，治療包括轉移性胰腺癌和黑色素瘤等多種實體瘤的臨床試驗結果。APX005M是Apexigen開發的抗CD40激動性抗體。CD40是一種共刺激受體，它對激活先天和適應性免疫系統都起到關鍵性的作用。APX005M可以作為單藥療法或者與其它免疫療法聯用，激發免疫系統的多個部分聯合攻擊癌症。

▲APX005M作用機制（圖片來源：Apexigen公司官網）

在治療轉移性胰腺癌患者的1b期臨床試驗中，APX005M與化療聯用，治療已經接受過抗PD-1/PD-L1治療之後疾病仍然進展的患者，50%的患者同時使用nivolumab。中期試驗結果表明，在24名患者中20名患者的腫瘤出現縮小。而且APX005M表現出良好的安全性和耐受性。

Tecentriq組合療法治療三陰性乳腺癌顯示積極療效

羅氏（Roche）公司公布了該公司的抗PD-L1療法Tecentriq（atezolizumab），與ipatasertib和化療（紫杉醇或白蛋白紫杉醇）相結合，作為一線療法治療三陰性乳腺癌的1b期臨床試驗結果。Ipatasertib是一款靶向P13K/AKT信號通路的口服特異性抑制劑，能夠與AKT的三種亞型相結合。PI3K/AKT信號通路被認為可能是腫瘤細胞對免疫檢查點抑制劑產生抗性的機制之一，因此抑制PI3K/AKT信號通路可能逆轉腫瘤細胞對免疫療法的抗性。

▲Ipatasertib分子結構式（圖片來源：Ed (Edgar181) [Public domain]）

試驗結果表明，這一組合療法作為一線療法，在不考慮患者PD-L1表達水平和PIK3CA/AKT1/PTEN基因變異的情況下，達到73%的客觀緩解率（ORR），患者的中位隨訪時間達到6.1個月。

Keytruda/HDAC抑制劑組合2期臨床結果積極

Syndax公司公布了該公司的HDAC抑制劑entinostat，與默沙東（MSD）公司的抗PD-1重磅藥Keytruda（pembrolizumab）聯用，治療轉移性黑色素瘤患者的2期臨床結果。這些患者都已經接受過抗PD-1治療並且疾病繼續進展。

Entinostat是一款HDAC抑制劑，HDAC是控制組蛋白乙酰化狀態的重要蛋白酶。研究表明，阻斷HDAC活性可能抑制骨髓來源的抑制細胞（MDSC）和調節性T細胞（Treg）的生成。這兩種細胞都能夠抑制效應T細胞的免疫反應。因此，entinostat與免疫檢查點抑制劑聯用，可能增強免疫檢查點抑制劑的效果。

▲Entinostat作用機制（圖片來源：Syndax公司官網）

在治療轉移性黑色素瘤患者的ENCORE 601試驗中，entinostat與Keytruda聯用在患者中達到19%的ORR，中位響應時間為13個月。值得注意的是，這些患者不但接受過PD-1治療，而且其中70%的患者接受過抗CTLA-4療法ipilimumab的治療，並且疾病繼續惡化。在這些已經對兩種免疫檢查點抑制劑產生抗性的患者中產生療效殊為不易。

Opdivo/Yervoy組合治療神經內分泌瘤療效積極

百時美施貴寶的Opdivo/Yervoy組合療法是將兩款免疫檢查點抑制劑聯用的組合療法，它們分別抑制PD-1和CTLA-4免疫檢查點蛋白。

在名為DART的2期臨床試驗中，神經內分泌瘤患者接受了這一組合療法的治療。試驗結果表明Opdivo/Yervoy達到24%的ORR，中位總生存期為11個月。研究人員表示，對組合療法產生反應的患者均為高級神經內分泌瘤患者，他們的腫瘤可能具有更高的腫瘤突變負擔（TMB），從而對這一組合療法更為敏感。

Keytruda組合療法治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌療效積極

Advaxis公司公布了該公司的主打產品ADXS-PSA，作為單藥療法，或與默沙東的抗PD-1重磅藥Keytruda聯用，治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者的1/2期臨床試驗結果。ADXS-PSA是一款基於李斯特菌（Listeria monocytogenes）的免疫療法，它使用經過生物工程改造過的減毒李斯特菌作為載體，將PSA抗原直接遞送給抗原呈遞細胞，從而激發免疫系統的免疫反應。

▲ADXS-PSA作用機制（圖片來源：Advaxis公司官網）

在名為KEYNOTE-046的臨床試驗中，已經接受過多次前期治療的前列腺癌患者接受了ADXS-PSA/Keytruda組合療法的治療。試驗結果表明，接受組合療法的37名患者的中位總生存期達到21.1個月。同時，接受組合療法的患者中，75%的患者表現出針對PSA的T細胞反應。

默沙東更新Keytruda治療肺癌臨床結果

默沙東的Keytruda已經獲得FDA批准治療一線治療非小細胞肺癌（NSCLC）。而在今年的AACR大會上，該公司公布了Keytruda治療非小細胞肺癌中非常難治的患者亞群的治療結果，這些患者屬於晚期非鱗狀NSCLC患者，並且在肝臟或大腦出現轉移瘤。對這一患者亞群的分析表明，Keytruda與化療聯用，與化療相比，將患者死亡風險降低50%（HR=0.49，95% CI：0.39-0.64， p<0.00001），同時患者PFS得到顯著改善（HR=0.52，95% CI：0.43-0.64，p<0.00001）。

同時，在治療經過兩次以上前期療法的小細胞肺癌患者（SCLC）的臨床試驗中，Keytruda達到19.3%的ORR。超過半數患者的響應時間超過18個月。

AACR年會在明後兩天將繼續舉行，我們期待看到免疫組合療法方面的更多進展，也將為您跟蹤報導大會的最新動態。敬請關注。

參考資料：

[1] ADXS-PSA in Combination with KEYTRUDA® Prolonged Survival in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Retrieved April 1, 2019, from https://www.biospace.com/article/releases/adxs-psa-in-combination-with-keytruda-prolonged-survival-in-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer/

[2] AACR: Bristol-Myers Squibb’s Opdivo-Yervoy duo provokes response in rare tumors. Retrieved April 1, 2019, from https://www.fiercepharma.com/pharma/aacr-bristol-myers-squibb-s-opdivo-yervoy-duo-provokes-response-rare-tumors

[3] AACR 2019 – Entinostat turns Syndax’s frown upside down. Retrieved April 1, 2019, from https://www.evaluate.com/vantage/articles/events/conferences/aacr-2019-entinostat-turns-syndaxs-frown-upside-down

[4] AACR: Little Apexigen steals the show with their CD40/Opdivo cocktail as AACR gets underway. Retrieved April 1, 2019, from https://endpts.com/little-apexigen-steals-the-show-with-their-cd40-opdivo-cocktail-as-aacr-gets-underway/

[5] Roche’s ipatasertib in combination with Tecentriq and chemotherapy shows promising anti-tumour activity in triple-negative breast cancer in early phase trial. Retrieved April 1, 2019, from https://www.globenewswire.com/news-release/2019/04/01/1790294/0/en/Roche-s-ipatasertib-in-combination-with-Tecentriq-and-chemotherapy-shows-promising-anti-tumour-activity-in-triple-negative-breast-cancer-in-early-phase-trial.html

[6] Apexigen Presents Clinical Data On CD40 Antibody APX005M In Metastatic Melanoma At The AACR Annual Meeting 2019. Retrieved April 1, 2019, from https://www.prnewswire.com/news-releases/apexigen-presents-clinical-data-on-cd40-antibody-apx005m-in-metastatic-melanoma-at-the-aacr-annual-meeting-2019-300821411.html

[7] Data for Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) Across Different Types of Advanced Lung Cancer Presented at AACR Annual Meeting 2019. Retrieved April 1, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20190401005392/en/

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