▎藥明康德編譯整理（來源：IQVIA）

2018年在新藥獲批方面是創紀錄的一年，這一年有59款新藥獲得FDA批准上市，其中不乏多款「first-in-class」的創新療法（占總數的34%）。在新藥獲批創紀錄的背後，生物醫藥行業的研發格局有哪些改變？創新藥物開發的來源在哪里？哪些因素能夠繼續推動整個行業生產力的進一步提高，縮短將突破性科學研究轉化為改善患者生活的產品的研發過程？

日前IQVIA人類數據科學研究所（IQVIA Institute for Human Data Science）發布了名為《The Changing Landscape of Research and Development》的研究報告。這款報告對健康醫療行業的創新，驅動臨床開發效率的因素等行業關注的問題進行了深入和詳細的報導。今天藥明康德的微信團隊將和讀者分享這篇報導的精彩內容。

新興生物醫藥公司在創新藥物研發方面的重要作用

報告指出，在2018年獲批的59款新藥中，大型醫藥公司遞交申請的藥物數目不到一半。而且，在獲批藥物中，64%的新藥最初的研發活動起源於新興生物醫藥（emerging biopharma, EBP）公司。這些公司在最近一年全球年銷售額低於5億美元，研發投入低於2億美元。這些EBP公司不但啟動了大部分獲批新藥的研發活動，而且能夠將其中66%的在研產品推動到遞交新藥申請的階段。這意味著這些EBP公司不但對啟動創新研發作出了重要的貢獻，而且具備將產品開發推動至遞交新藥申請的意願和能力。

▲新興生物醫藥公司擁有2018年獲批藥物中近2/3藥物的專利（圖片來源：參考資料[1]）

從處於後期臨床研究的在研藥物研發管線數據來看，EBP公司進行的後期研發項目占2018年所有後期研發項目的72%，與2008年（61%）相比顯著提高。這是因為這些公司在增長速度最快的腫瘤學和孤兒藥領域最為活躍，並且獨自研發創新藥品的能力得到提高。

▲新興生物醫藥公司占據超過70%在研藥物研發管線（圖片來源：參考資料[1]）

而大型醫藥公司雖然在獲批藥物和在研藥物中的份額有所降低，但是它們也在增加創新研發方面的投入。2018年，大型醫藥公司的研發投入第一次超過了1000億美元，在過去5年里提高了32%。而這些對醫療創新的投入分布在更為廣泛的疾病領域和作用機制上。

▲大型醫藥公司研發投入比2015年提高超過30%，首次超過1000億美元（圖片來源：參考資料[1]）

後期臨床藥物研發管線健康成長，下一代生物療法增長迅猛

這些EBP公司和大型醫藥公司對創新醫療研發的投入帶來了後期臨床藥物研發管線的健康成長。報告表示，處於2期臨床以後開發階段的分子數目在2018年增加了11%， 達到2891種，在過去5年里增長了39%。

▲後期藥物研發管線持續擴展，2018年擴展11%（圖片來源：參考資料[1]）

其中，腫瘤學在研藥物過去5年中增長了63%，在2018年占所有後期在研藥物的29%。治療胃腸道疾病的療法在過去5年中增長了42%。其中治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的後期在研藥物大幅度增長，目前有32款後期NASH療法在研發管線中。治療克羅恩病（12款）和潰瘍性腸炎（9款）的後期在研藥物也有大幅度增長。

▲NASH藥物研發管線一覽（圖片來源：參考資料[1]）

而以細胞療法，基因療法和核苷酸療法構成的下一代生物療法（Next-Generation Biotherapeutics, NGB）雖然只占後期在研療法總數的10%，但是增長速度驚人。NGB的總數從2015年的120個增長到2018年的269個，漲幅超過100%。在腫瘤學領域的NGB達到98個，而治療眼科疾病的NGB達到了23個，其中包括多項治療視網膜色素變性和色盲的基因療法。

▲下一代生物療法與2015年相比，在研療法數目翻倍（圖片來源：參考資料[1]）

臨床開發效率和成功率仍有待提高

雖然從後期臨床開發項目的數目和推廣創新治療手段的角度來看，生物醫藥行業的研發引擎仍然在強有力地驅動創新研究的發生，然而關於臨床研究時間和成功率的數據表明，臨床開發的效率和生產力仍然有提高的空間。在研藥物從進入1期臨床到最終獲得FDA回復的時間在過去10年中呈上升趨勢。在2018年，臨床開發時間達到了12.5年，比2017年增加了6個月。而且，進入1期臨床開發的在研產品最終成功遞交監管申請的成功率從2017年的14.4%下降到2018年的11.4%。

▲臨床開發時間呈上升趨勢（圖片來源：參考資料[1]）

從疾病類型來看，治療罕見病和胃腸道疾病/NASH的在研療法臨床開發成功率分別為26%和15%，是臨床開發領域的亮點。而治療其它類型疾病的在研療法的成功率都在整體平均值以下。

▲不同疾病領域臨床開發成功率（圖片來源：參考資料[1]）

那麼，哪些因素可以讓臨床開發更為有效，縮短開發時間，提高開發成功率？

驅動臨床開發生產力的8大因素

報告指出了影響臨床試驗設計，時間和成功率的8項關鍵性因素，這些因素有望在2.5-4年內對臨床開發的效率產生最大影響。

數字健康/移動技術的應用

數字健康技術包括移動健康Apps，可佩戴傳感器，遠程醫療等軟件工具。這些技術在臨床開發領域正在得到越來越廣泛地應用。它們能夠改善對藥物療效和安全性數據的獲取方式，幫助患者更簡便地報告試驗結果，提高患者在接受臨床試驗時的安全，加快患者入組並且減少臨床試驗點的工作負擔。

▲數字健康技術對臨床開發的影響（圖片來源：參考資料[1]）

對患者報告結果（Patient-Reported Outcomes）的重視

在臨床試驗設計方面，以患者中心，增強患者在臨床試驗設計方面的參與正在成為臨床試驗設計的最新趨勢。患者報告結果（PROs）在臨床試驗中的比重也日益增加。PROs能夠在臨床試驗環境之外提供對藥物療效和安全性的更多信息，從PROs數據中獲得的信息也日漸得到監管機構的認可，使用以患者為中心的試驗終點可能縮短某些臨床試驗的持續時間。PROs還能夠提高患者的參與度，讓他們更有可能在臨床試驗結束或藥物上市後，進一步反饋對藥物療效和安全性的評估。

真實世界數據的應用

在過去5年里，隨著在真實世界醫護環境下獲得的大數據的增長和對這些數據越來越有效和深入的整理分析，真實世界數據（RWE）在醫療健康產業中的應用也越來越廣泛。從電子病歷、醫療保險申報、疾病登記系統等數據庫中獲得的RWE能夠對臨床開發項目產生多方面的影響。它們可以幫助設計最佳臨床試驗流程，幫助選擇臨床試驗點和患者入組，協助創新臨床試驗的可行性研究，成為臨床試驗的虛擬對照組，以及為標籤擴展的批准和藥物長期療效等重要臨床問題提供更多證據。

使用預測性分析和人工智能

人工智能（AI），機器學習和其它預測性分析科技的發展，讓研究人員能夠從大數據中發掘洞見，指導研發決策。與RWE相結合，AI和預測性分析獲得的洞見可以更好地優化臨床試驗流程的參數，提高研究的質量和效率。它們能夠帶來的改善包括：生成可以被臨床試驗檢測的新假說；發現適合加入臨床試驗的患者，從而加快入組速度；促進對患者的細分，發現對特定患者群的療效等等。

▲人工智能和預測性分析技術對臨床開發的影響（圖片來源：參考資料[1]）

在研藥物類型的改變

隨著基礎科學的進展和對疾病生物學的深入了解，在研藥物的類型，作用機制，以及治療疾病的策略也發生了變化。例如，從緩解症狀轉變為延緩或終止疾病進展，以及更多新一代生物療法的出現。這些新藥物類型預計將改善患者的生存時間和生活質量。它們對臨床開發也有多方面的影響，包括：對藥物靶標的效果更好，導致臨床試驗成功率提高；可以使用非傳統的開發途徑，這些臨床試驗的複雜度可能升高，但是試驗時間可能縮短，例如某些治愈性基因療法可能只需要入組很少患者就可以獲批；新一代生物療法可能需要更長時間的隨訪，例如CAR-T療法，基因療法的長期安全性和療效數據；更多改變疾病進展的療法可能會延長臨床試驗時間或者改變臨床試驗終點。

生物標誌物檢測的應用

隨著對疾病機理和遺傳學的深入了解，研究人員對疾病相關的生物標誌物的理解也日漸加深。生物標誌物可以用於標誌疾病的發展階段，發現疾病的亞型，對患者進行細分。具有預測性的生物標誌物讓精準醫療成為可能。生物標誌物在臨床試驗中的廣泛應用將改變患者入組的標準，通過細分患者群，減少試驗患者樣本數；通過選擇最佳患者群，提高藥物療效並且降低副作用；讓包括籃子試驗在內的創新試驗設計成為可能；和促進試驗終點的現代化。

監管環境的變化

無論是在美國、歐洲還是中國，監管機構的改革和監管規則的改變都對臨床開發的進程有重大影響。在前FDA局長Scott Gottlieb博士的主管下，美國FDA在促進創新藥物的開發和審評方面作出了重大的改進。監管政策的革新可以促進創新臨床試驗設計和臨床終點的使用；通過促進生物標誌物和其它技術的使用，提高獲批幾率；協助加快藥物開發；並加快在臨床試驗中使用真實世界數據的進程。

利用預先篩選過的患者群/直接招募患者

目前，不同公司和機構擁有包含大量人群的數據庫，這些數據庫中人群的多種生理和遺傳學特徵已經得到詳細的檢測。例如23andMe公司的數據庫中包含大量消費者的基因組信息，這些消費者允許他們的基因組信息被用於藥物開發。利用這些已經接受過預先篩選的患者群可以加快臨床開發，他們可以協助患者入組，盡早完成入組目標，對於罕見病來說，找到患者是一個重大挑戰。而使用這些患者群，直接招募患者可能加快治療罕見病的入組速度。

根據IQVIA的報告，上述因素對臨床開發的影響將在2.5-4年內達到最大值。近期來說，科學進展帶來的療法類型上的變化將對幾乎所有疾病領域的臨床開發產生重大影響。在這8個因素中，生物標誌物的應用預計將對臨床生產力產生最大的影響，有望在隨後5年里將臨床開發效率提高34%，將臨床開發成功率提高27%。

▲生物標誌物的應用對提高臨床開發效率的影響最大（圖片來源：參考資料[1]）

在腫瘤學領域，使用預先篩選過的患者群和生物標誌物可能將這一領域的生產力提高104%和71%！在今後5年中，腫瘤學、神經病學、罕見病和心血管疾病領域的臨床試驗效率將得到最大幅度的提高。

▲生物標誌物和使用預先篩選的患者群對不同疾病領域臨床開發效率的影響（圖片來源：參考資料[1]）

結語

如今，人們對身體健康的需求越來越高，對醫療健康產業也有更高的期許。如何扶植創新，提高藥物研發效率是醫療健康生態圈中的每一個成員都需要面對的問題。IQVIA的報告顯示了從新興醫藥公司到大型藥企，生態圈中不同成員在激發創新方面的努力和成果，也表明我們擁有進一步改進研發效率，提高藥物開發成功率的工具。我們需要的是同心協力，最大限度地發揮文中列舉的8大因素改善臨床研發的效果。藥明康德也期待和生態圈的合作夥伴共同努力，將加快藥物研發從目標變為現實。

參考資料：

[1] The Changing Landscape of Research and Development. Retrieved April 23, 2019, from https://www.iqvia.com/institute/reports/the-changing-landscape-of-research-and-development

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