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達比加群（dabigatran）是一種臨床上常用的新型抗凝藥物，多用於房顫患者缺血性卒中的預防。抗凝治療的同時，帶來的是出血風險。卒中預防和出血風險，臨床中應如何權衡？
作者：劉嚴
單位：清華大學玉泉醫院
本文為作者授權醫脈通發布，未經授權請勿轉載。
病例回顧
患者女性，72歲，身高150cm，體重38kg，既往有支氣管擴張、慢性心房纖顫、高血壓病史，無鼻竇炎、咯血病史。CHADS₂評分為1，CHA₂DS₂-VASc評分為3，一直服用達比加群110mg Bid抗凝治療。患者自行停用達比加群數天後，突發左側偏癱急診住院，考慮為右側大腦中動脈供血區的心源性腦栓塞。在給予肝素和神經保護劑依達拉奉治療後，患者症狀很快改善，沒有行MRI等檢查明確血管病變。神經科醫生沒有給予患者他汀類藥物和阿司匹林治療。
入院後第7天，患者重新開始達比加群治療，除此之外，沒有接受其他藥物治療。入院後第14天，患者突發大咯血；意識清楚，血壓150/80 mmHg，心率110次/分，呼吸38次/分，吸氧15 L/min，外周血氧飽和度84%。實驗室檢查顯示，血WBC 8.88×10^9/L，C反應蛋白4.7 mg/L，腎功能指標正常，PT 14.5s，APTT 37.1s。胸部X線和增強CT檢查提示左肺支氣管擴張，肺組織實變，右肺浸潤性病變，沒有肺栓塞的證據。
圖1 入院前胸部X線片
圖2 入院14天時胸部X線片
圖3 入院第14天時的胸部增強CT
由於入院時沒有進行胸部影像學檢查，直到發生咯血才檢查，考慮出血部位為左側支氣管擴張部位。該患者曾有重症肺炎病史，可能是導致左肺實質破壞的原因。支氣管動脈造影顯示擴張的支氣管動脈（圖4）。
圖4 入院後第14天的支氣管動脈造影檢查
咯血發生後出現明顯的低氧血症，給予氣管插管機械通氣。有大量血液進入右肺，大部分血液通過吸引除去，出血當天停用達比加群，給予輸血、血管加壓素等治療。入院後第14天和第17天進行支氣管動脈栓塞止血。經過治療後仍有少量出血，在入院第21天，患者接受了氣管切開術，入院後24天時出血停止，第28天撤機。患者左側偏癱持續存在，在入院後第58天出院。出院後沒有繼續使用抗凝藥物，也沒有再發咯血。
達比加群應用的注意要點
達比加群酯是可逆性直接凝血酶抑制劑，於2013年在大陸被批准用於成人非瓣膜性房顫患者的腦卒中預防。達比加群酯口服經胃腸吸收後在體內轉化為具有直接抗凝血活性的達比加群，通過結合凝血酶的纖維蛋白特異結合位點，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷了凝血瀑布的最後環節及血栓形成。
1.基本情況
（1）藥物作用類別：口服的直接凝血酶抑制劑前藥；
（2）預防存在以下一個或多個危險因素的成人非瓣性房顫患者的卒中和全身性栓塞（SEE）：
•先前曾有卒中、短暫性腦缺血發作或全身性栓塞
•左心室射血分數＜40%
•伴有症狀的心力衰竭，NYHA心功能分級≥2級
•年齡≥75歲
•年齡≥65歲，且伴有以下任一疾病：糖尿病、冠心病或高血壓
（3）治療急性深靜脈血栓形成和/或肺栓塞以及預防相關死亡；預防復發性深靜脈血栓形成和/或肺栓塞以及相關死亡。
（4）成人的推薦劑量為每日口服300mg，即每次1粒150mg的膠囊，每日兩次，應維持終生治療。
（5）存在增加出血風險的因素包括年齡≥75歲，中度腎功能不全[肌酐清除率（CrCL）30～50 ml/min]，或接受強效P-糖蛋白（P-gp）抑制劑聯合治療，抗血小板藥物聯合治療或之前曾發生胃腸道出血等。對於存在上述一種或多種風險因素的患者，醫生可考慮將患者的每日劑量減少為220mg，即每次1粒110mg的膠囊，每日兩次。
2.凝血活性檢測
（1）達比加群血漿峰濃度出現在服藥後2小時，谷濃度在12~24小時，重復給藥2~3 d可達穩態；
（2）檢測達比加群酯活性的較可靠指標仍是dTT和ECT，谷值時（在臨近服用下次藥物前測定的）dTT>200 ng/ml，或ECT檢測高於正常上限3倍，提示出血風險增高；
（3）TT僅能作為判斷是否存在達比加群抗凝活性的定性指標，不宜採用PT和INR評估藥物作用；
（4）緊急情況下或無法檢測上述兩項指標時，APTT檢測對判斷抗凝過度也有幫助，血漿谷濃度時APTT高出正常值高限2倍提示高出血風險；
（5）發生出血的患者達比加群酯血藥濃度較高，當達比加群酯劑量>150 mg bid時，大出血的發生率顯著增加。
3.房顫合併冠心病的抗栓治療
（1）房顫合併冠心病患者應該聯合抗凝和抗血小板藥物治療；
（2）房顫合併ACS或擇期PCI術後應盡可能選擇金屬裸支架，以減少需要三聯抗栓治療的時間；
（3）植入金屬裸支架4周或植入藥物洗脫支架後3或6個月內（莫司類支架3個月，紫杉醇類支架6個月）應使用三聯抗栓治療，此後可停用一種抗血小板藥物治療至1年，1年後可停用抗血小板藥物單用口服抗凝藥物治療，高危的血栓栓塞者也可合用一種抗血小板藥；
（4）三聯抗栓治療時，應使用小劑量口服抗凝藥物（如達比加群酯110 mg），同時可聯合使用質子泵抑制劑或H2受體拮抗劑以減少消化道不適或出血。
4.過量及出血
如發生服用達比加群酯過量或出血並發症，應根據具體情況處理，必要時須終止治療，並查找出血原因，根據患者具體情況採取以下針對性措施：
（1）暫停或延後給予達比加群酯，由於半衰期短，停藥後抗凝血作用很快消失；
（2）由於達比加群主要通過腎臟途徑排出，必須維持適度利尿；
（3）對症治療，如局部壓迫、補充體液（包括血液和新鮮冰凍血漿）和血管活性藥物、手術止血；
（4）在服用藥物後2 h內，可考慮口服活性炭；
（5）如發生威脅生命的出血，可考慮使用活化的凝血酶原復合物（PCC）或重組活化Ⅶa因子（rFVIIa）；
（6）達比加群的蛋白結合率較低，透析可作為治療選擇；
（7）維生素K不能逆轉達比加群酯導致的出血。
5.其他
（1）心臟復律：心臟復律過程中，可維持本品治療。
（2）遺漏服藥：若距下次用藥時間大於6小時，仍能服用本品漏服的劑量。如果距下次用藥不足6小時，則應忽略漏服的劑量。不可為彌補漏服劑量而使用雙倍劑量的藥物。
（3）口服抗凝藥物與溶栓藥物聯合使用可能增加出血風險，通常不推薦對這些患者使用溶栓治療。
支氣管擴張患者能不能應用達比加群？
心房纖顫患者是否需要採用抗凝治療，具體取決於栓塞風險，一般採用CHADS₂評分和CHA₂DS₂-VASc評分作為評估工具。患者年齡超過70歲，出血風險較高，CHADS₂評分為1，採用達比加群110mg每日兩次的用量是符合指南推薦的。一項大規模的隨機對照試驗表明，與華法林相比，達比加群每天兩次110mg的大出血風險較低。
支氣管擴張是咯血的常見原因，有研究表明，支氣管擴張患者中有27%會合併咯血，並且有大咯血的可能。因此，在為支氣管擴張患者處方抗凝藥物的時候，要考慮到支氣管擴張可能導致的出血風險。本病例在發生腦梗死後，CHADS₂評分為3分，但由於考慮到可能出現危及生命的咯血風險，沒有再給予患者任何抗凝藥物治療。
雖然，房顫的相關指南對於抗凝藥物的應用指征、評分工具都描述得比較詳細了，但是仍不能覆蓋到方方面面。出血風險應綜合考慮到各方面的情況具體評估，才能使患者最大獲益，最低風險。
達比加群的療效及安全性逐漸得到了臨床醫生的認可，但是當患者出現無法控制的出血或需要接受緊急手術治療等特殊情況時，則需要逆轉劑抵消抗凝劑的作用。達比加群酯特異性逆轉劑依達賽珠單抗在美國和歐洲獲批上市後，在臨床上發揮了很好的作用，使達比加群的安全性再上新台階。3月份，依達賽珠單抗已獲批進入中國，相信不久以後很多醫院就會開始使用。在有特異性逆轉劑的保駕護航下，就可以更加安心地使用達比加群了。
最後，要提一下自行停藥的問題。臨床上很多患者會自行停藥，有的是因為在電視上聽到某某專家提到了藥物的不良反應，片面理解為藥物對身體有危害；有的是服藥後「沒有什麼感覺」，或是「有人」說長期吃藥會依賴、沒有必要服藥，認為停藥沒關係；還有的認為，醫生是出於某種目的應用藥物，純屬過度醫療。雖然，不願意去「嚇唬」患者，但是大部分患者都不能夠領悟到長期維持用藥的重要性，特別是抗栓藥物。花一些時間去解釋用藥目的、停藥風險、嚴重的不良後果還是值得的。
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