▎藥明康德/報導

今日，藥明康德合作夥伴Mirati Therapeutics公司公布了KRAS抑制劑MRTX849的首批臨床試驗結果。MRTX849是一款針對KRAS G12C突變體的特異性優化口服抑制劑。在名為MRTX849-001的1/2期臨床試驗中，MRTX849在治療攜帶KRAS G12C基因突變的非小細胞肺癌（NSCLC）和結直腸癌（CRC）患者時表現出可喜的安全性和抗癌活性。接受最高劑量MRTX849治療的5名NSCLC患者中3名（3/5）獲得部分緩解，2名CRC患者中1名（1/2）獲得部分緩解。這些結果在第31屆國際分子靶標與癌症治療大會（AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics）上公布。

自今年6月ASCO大會上，安進（Amgen）公司公布其KRAS G12C抑制劑AMG 510的臨床結果以來，KRAS抑制劑開發領域的新聞接連不斷，而Mirati公司MRTX849的臨床試驗結果也成了業界關注的焦點之一。為何靶向KRAS的療法如此火熱？KRAS抑制劑的前景到底如何？今天藥明康德內容團隊將結合公開材料，與讀者分享KRAS新藥研發領域的最新動態和KRAS抑制劑的前景。

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KRAS是什麼？

KRAS蛋白是由KRAS基因編碼的一種小GTP酶（small GTPase），它屬於RAS超蛋白家族，是細胞生存和生長的重要調節蛋白。它像是一個調節細胞生存和生長的「總開關」，一旦KRAS被激活後，可以激活多條信號通路，促進細胞的生存、增殖和細胞因子的釋放。

▲KRAS影響的信號通路（圖片來源：參考資料[3]）

KRAS為何令人關注？

對癌症的研究已經表明，癌細胞出現的原因是由於細胞中的致癌基因出現了突變。而KRAS基因是人類癌症中最常出現突變的致癌基因。據統計，KRAS基因突變出現在近90%的胰腺癌中，30-40%的結腸癌中，15-20%的肺癌中（大多為非小細胞肺癌）。而KRAS的基因突變中，出現在密碼子（codon）12、13和61上的基因突變最為常見。

研究表明KRAS基因突變在癌細胞早期就會出現，與其它致癌突變並不重疊，而且這些癌細胞依賴KRAS基因突變導致的KRAS活性升高來維持它們的生存和生長。這意味著，抑制這些KRAS突變體的抑制劑能夠產生良好的效果。

圖片來源：參考資料[2]

KRAS基因突變出現的頻率更高，意味著與其它靶向療法相比，KRAS抑制劑具有為更多癌症患者造福的潛力。「不限癌種」的精準療法Vitrakvi和Rozlytrek的獲批曾經得到大眾的廣泛關注，然而出現NTRK基因突變的癌症患者比例並不高，限制了它們的廣泛應用。與之相比，KRAS G12C抑制劑的適用人群超過ALK，RET，和TRK抑制劑的總合。

圖片來源：參考資料[2]

然而，由於KRAS蛋白表面沒有適於小分子抑制劑結合的口袋，導致靶向KRAS的小分子藥物開發曾經在40年里沒有重大突破。近年來的基礎科學研究發現，KRAS G12C突變體中，存在著一個能夠被共價抑制劑結合的異構位點。通過與突變生成的胱氨酸結合，KRAS G12C抑制劑能夠將KRAS的構象鎖死在失活狀態，從而抑制KRAS G12C突變體的活性。這一發現代表著直接抑制KRAS活性40多年來的首個突破，因此受到了業界的廣泛關注。

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KRAS抑制劑的效果如何？

Mirati公司的MRTX849是一款具有「best-in-class」潛力的KRAS G12C抑制劑。它能夠在納摩爾（nM）水平表現出抑制KRAS G12C突變體功能的效果，對KRAS G12C的選擇性是野生型KRAS和其它蛋白上胱氨酸的1000倍以上。同時，MRTX849具有口服利用度高，半衰期長等良好的成藥特性。

圖片來源：參考資料[2]

Mirati公司進行的臨床試驗目前招募了17名患者，其中包括10名NSCLC患者，4名CRC患者，3名其它癌症類型患者。他們接受5種不同劑量MRTX849的治療，最低劑量為150 mg每天一次，最高劑量為600 mg每天兩次。

試驗結果表明，截至2019年10月11日，12名患者可以被評估：

• 在接受最高劑量治療的患者中，3/5能被評估的NSCLC患者，和1/2能被評估的CRC患者達到部分緩解，其它患者病情穩定。

• 在接受所有劑量治療的患者中，3/6能被評估的NSCLC患者，和1/4能被評估的CRC患者達到部分緩解。

• 臨床藥代動力學數據表明，600 mg每日兩次的劑量能夠達到或超過完全抑制KRAS G12C信號通路的水平。

• 對NSCLC患者的治療時間在6.7-38.6周之間，對CRC患者的治療時間在9.9-30.1周之間。

試驗尚未確定最大耐受劑量，Mirati公司可能探索更高的用藥劑量。目前，該公司開始擴展接受劑量為600 mg每日兩次的MRTX849治療的患者群。

除了Mirati公司的MRTX849以外，安進公司的AMG 510在治療攜帶KRAS G12C的NSCLC患者中也表現出了良好的效果，在接受推薦治療劑量的13名患者中，AMG 510達到54%的部分緩解率和100%的疾病控制率。而在12名接受推薦劑量治療的結直腸癌患者中，1名患者達到部分緩解，10名患者疾病穩定，疾病控制率為92%。

KRAS抑制劑的下一步研發方向指向哪里？

Mirati公司的臨床前研究表示，MRTX849與PD-1抑制劑聯用可能具有協同效應。攜帶KRAS G12C的NSCLC腫瘤同時表達高水平的PD-L1，並且具有高水平的腫瘤突變負荷（TMB），這意味著它們適合接受PD-1抑制劑的治療。而且，KRAS G12C抑制劑能夠刺激抗腫瘤的免疫反應，募集CD4陽性和CD8陽性T細胞。

圖片來源：參考資料[2]

組合療法的另一個開發方向是將KRAS G12C抑制劑與SHP2抑制劑聯用，Mirati的臨床前研究表明，MRTX849與SHP2抑制劑聯用，能夠獲得比單藥療法更為顯著的治療效果。腫瘤細胞對KRAS抑制產生的適應性反應包括高度激活EGFR和SHP2信號通路，因此將MRTX849和SHP2抑制劑聯用可以進一步抑制KRAS的激活。Mirati公司在今年7月已經與諾華（Novartis）公司達成協議，共同進行臨床試驗，檢測MRTX849與諾華的SHP2抑制劑TNO155 聯用的療效。

圖片來源：參考資料[2]

Mirati公司計劃開展1/2期臨床試驗，檢驗MRTX849與PD-1抑制劑，SHP2抑制劑，EGFR酪氨酸激酶抑制劑，和CDK4/6抑制劑聯用的效果。表現出抗癌活性的組合療法將會進入關鍵性臨床試驗。

除了開發基於KRAS G12C抑制劑的組合療法以外，Mirati公司還在開發一款靶向KRAS G12D的小分子抑制劑，這一候選藥物目前仍然處於臨床前開發階段。KRAS G12D突變體出現在更多癌症患者中，因此靶向KRAS G12D的抑制劑有望為更多患者造福。

圖片來源：參考資料[2]

除了Mirati和安進公司以外，其它醫藥和生物技術公司也在採用不同手法靶向KRAS。例如勃林格殷格翰公司在7月與Lupin公司達成合作，擴展對KRAS抑制劑的研發。而Moderna和Elicio公司靶向KRAS的癌症疫苗也表現出良好的前景。這些癌症疫苗可以同時靶向多種KRAS突變體，從而擴展適用的患者群。在經過幾十年的沉寂之後，我們期待靶向KRAS的新藥開發能夠結出碩果，為癌症患者造福。

參考資料：

[1] MIRATI THERAPEUTICS PRESENTS FIRST CLINICAL DATA OF PHASE 1/2 TRIAL OF MRTX849 AT THE 2019 AACR-NCI-EORTC INTERNATIONAL CONFERENCE ON MOLECULAR TARGETS AND CANCER THERAPEUTICS. Retrieved October 28, 2019, from https://ir.mirati.com/news-releases/news-details/2019/Mirati-Therapeutics-Presents-First-Clinical-Data-Of-Phase-12-Trial-Of-MRTX849-At-The-2019-AACR-NCI-EORTC-International-Conference-On-Molecular-Targets-And-Cancer-Therapeutics/default.aspx

[2] Mirati Therapeutics Corporate Presentation September 2019. Retrieved October 28, 2019, from https://s23.q4cdn.com/174398288/files/doc_presentations/09/Mirati-Corporate-Presentation_3Sept2019.pdf

[3] Liu et al., (2019). Targeting the untargetable KRAS in cancer therapy. Acta Pharmaceutica Sinica B, https://doi.org/10.1016/j.apsb.2019.03.002

[4] Structure-Based Drug Discovery of MRTX1257, a Selective, Covalent KRAS G12C Inhibitor with Oral Activity in Animal Models of Cancer. Retrieved September 5, 2019, from https://www.mirati.com/wp-content/uploads/2018/12/KRAS-Poster-AACR-RAS.pdf

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