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美國國立衛生研究院（NIH）國家人類基因組研究所（NHGRI）的科學家發現，從外顯子組或基因組測序數據中獲取藥物基因組學（Pharmacogenomics，PGx）變異信息是可行的，而且與現有的PGx晶片相比，可以產生更多臨床上有用的信息。相關研究結果近期發表在《Genetics in Medicine》上。
提高臨床外顯子組和基因組檢測利用率的必要性
外顯子組數據可提供更有用的藥物基因組學信息
Biesecker的團隊研究了一個基因組或外顯子組可以產生多少藥物基因組學數據，以及與藥物基因組學檢測中常用的晶片數據相比，這些數據如何。
研究人員選擇了203個臨床相關的PGx變異位點，包括50個來自藥物基因組學知識庫（PharmGKB）證據等級為1A和1B的PGx變異和154個來自臨床藥物基因組學實施協作組（CPIC）證據等級為 A的40對基因-藥物組合中的變異。
然後，他們在973個外顯子組、5個基因組和5個晶片基因分型數據集中尋找這些變異，所有數據來自NIH的ClinSeq項目的參與者。為了獲得晶片數據，他們使用Affymetrix公司的DMET Plus晶片，該晶片只靶向上述203個變異中的60個，但它是目前PGx基因分型中常用的。
5名參與者同時具有三種類型的數據，研究者在他們的基因組數據中發現了1015個變異（203個變異的5倍）中的998個，在外顯子組數據中發現了849個變異，在晶片分型數據中僅發現了295個。
總的來說，他們在973個外顯子組中鑒定出36個藥物基因組學star allele變異，CPIC的治療建議等級為中度到強度，和CYP2D6基因中的57個CNVs。
值得注意的是，從外顯子組數據中檢測到重要PGx變異的能力比研究者預期的要好。Biesecker說，「我們最初分析外顯子組數據時懷疑它會遜色於目前的臨床標準，然而結果是出人所料的。」盡管在設計時沒有靶向非編碼區PGx變異，但從外顯子組數據中也能檢測到一些。
外顯子組數據比晶片數據分析效果更好的主要原因是，大部分研究人員希望檢測的變異在晶片中並沒有靶向到。Biesecker說，「所有晶片或panels的問題在於，它們的設計都是基於已有知識的，晶片設計好後可能又有研究發現新的藥物基因組學變異對一些基因和藥物非常重要，但是該晶片中卻沒有包含這種變異。」
這種比較結果說明，對於已有外顯子組數據的患者，外顯子組數據可以提供比常用晶片更有用的藥物基因組學信息。但是從外顯子組數據中獲取PGx信息並不簡單。
技術和文化上的挑戰
盡管從測序數據中進行PGx變異識別可以提高臨床外顯子組和基因組檢測的效用，但是它的做到仍然存在技術上的困難，很多臨床醫生在開處方藥時拒絕使用藥物基因組學信息。
Biesecker說，「臨床醫生更傾向於選擇晶片，因為晶片是已完善的臨床檢測，方便訂購和解讀。而臨床上還沒有現成的方法把外顯子數據轉化為藥物基因組學等位基因。」
研究人員已經在開發從測序數據中獲取藥物基因組學信息的工具，其中PharmGKB、CPIC、藥物基因組學研究網路（PGRN）、電子醫療記錄和基因組學（eMERGE）網路和ClinGen合作開發了一款工具PharmCAT，可以將遺傳變異轉化成藥物基因組學star alleles。
Biesecker說，「如今數據的解讀仍需花費大量的精力，或許等到計算工具發展到半自動化時，我們就可以對已測序的整個ClinSeq隊列進行藥物基因組學信息的分析。」
技術上的障礙克服後，下一個挑戰是說服臨床醫生在開處方時考慮藥物基因組學信息。到目前為止，這都是不切實際、昂貴且費時的，因為它需要醫生在開處方前先訂購一項PGx檢測。Biesecker說，「讓醫生在開處方時有這個意識需要社會和文化的改變。我們需要做的是，減少獲取信息的技術壁壘，以及時間和成本障礙，盡可能地使這種方法更加人性化，提高人們嘗試的意願。」
參考文獻：Assessing the capability of massively parallel sequencing for opportunistic pharmacogenetic screening. Genet Med. doi: 10.1038/gim.2016.105.
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