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抗生素濫用，正導致細菌耐藥性逐漸增強，甚至出現超級細菌，成為不可忽視的公共衛生安全威脅。而噬菌體在自然界中普遍存在，是細菌的天然克星。當人類的「抗菌武器庫」左支右絀，我們應否利用噬菌體應對超級細菌？
二戰以後，以青黴素為代表的抗生素被廣泛用於抗菌治療，但幾十年來，細菌也在進化，耐藥性不斷增強。相比之下，噬菌體早在1915年就被發現，後來由於抗生素的發明而被人遺忘，近年來又由於「超級細菌」出現而被科學家重新關註。
青枯病能夠感染番茄、辣椒、花生等400多種植物，它由土壤中的青枯菌引起，造成作物減產甚至絕收。不久前，南京農業大學沈其榮教授團隊在《自然》子刊發文，提出運用噬菌體「雞尾酒療法」精準殺死青枯菌，同時保護土壤有益菌群的生態環境。
南京農業大學是國內目前少數研究噬菌體抗菌的科研單位之一。沈其榮團隊的韋中教授告訴半月談記者，噬菌體是一類特殊病毒，是細菌克星，具有特異性，即一種噬菌體專門針對一種細菌，不會連帶殺傷其他有益細菌或細胞。
「現在抗生素的研發已經跟不上超級細菌產生的速度。」上海市公共衛生臨床中心主任朱同玉教授說，「人類的‘抗菌武器庫’左支右絀，我們也是在此背景下才想到嘗試將噬菌體用於臨床。」
中科院武漢病毒所新發傳染病中心副主任、診斷微生物學學科組組長危宏平研究員介紹，噬菌體通過「裂解」過程直接作用於目標細菌，破壞細菌致其死亡。「相比抗生素，噬菌體隻對特定細菌生效，不會像抗生素連帶破壞人體腸道菌群，沒有副作用；一旦細菌產生耐藥性，相比開發新的抗生素，尋找新的噬菌體所需時間更短。」
復旦大學附屬華山醫院抗生素研究所副所長胡付品教授介紹，目前噬菌體主要用於食品防腐以及養殖業和種植業的殺菌。例如在食品處理方面，噬菌體可殺滅李斯特菌等致病菌，具有效力高、無殘留等突出優點。
半月談記者了解到，武漢病毒所2008年就開始進行噬菌體裂解酶的相幹研究，先後研發多個能快速殺滅耐藥細菌的重組噬菌體裂解酶，在小鼠模型上取得不錯療效。上海市公共衛生臨床中心2017年景立了上海噬菌體與耐藥研究所，在國內率先啟動噬菌體治療臨床試驗。
相幹研究面臨多重瓶頸
多位專家坦言，無論是醫學還是農業領域，我國噬菌體研究及產業化總體上仍處於摸索階段，總體上較為零散，缺乏重大項目延續資金支持，面臨藥物監管上的空白。這些都是噬菌體研究的突出瓶頸。
「復旦大學附屬華山醫院抗生素研究所2017年發表了一篇噬菌體治療超級耐藥鮑曼不動桿菌感染的文章，之後又開展了針對肺炎克雷伯菌的噬菌體研究。但後續受制於多種原因進展緩慢。」胡付品說。
朱同玉表示，噬菌體不像抗生素具有「廣譜性」，一種噬菌體只能治療一種細菌，因此研發新的噬菌體需要大量投入，篩選和準備好足夠的噬菌體，才能滿足臨床需求。「我們到目前為止投入了1000萬元，都是中心自己出的，資金壓力非常大。」
「目前國內對噬菌體在農業領域的應用研究還處於‘小打小鬧’階段，缺乏重大項目和領軍人物的支持。」韋中呼籲，國家對該領域加強重視，推進相幹研究計劃立項，用項目帶動專業人才隊伍建設。
此外，危宏平指出，噬菌體廣泛存在於自然界，根據相幹法律規定，無法享受智慧財產權專利保護，制約了將其作為藥物進一步發展的積極性。「現代生物藥物開發周期長、投入巨大，對於專利保護的依賴性很高，需要破解這一矛盾。」
專家建議，考慮到噬菌體是一類微生物，有別於其他藥物，監管機構需要建立不同的標準、採取不同的措施，對目前的研究成果進行安全性評估。
「歐洲和美國噬菌體治療發展較早，已經建立了比較完善的監管政策，刺激了一大批研發公司積極投入噬菌體產品的研發。」危宏平介紹，美國食品藥品監督管理局（FDA）分別在2015年和2019年允許開展噬菌體體表治療和靜脈注射治療，並考慮將噬菌體藥物納入類似疫苗的監管方式，也就是說，企業可以自行修改噬菌體而無需另行申報。
除常規監管門路外，FDA也已多次給予噬菌體藥物用於緊急情況下臨床使用的綠色審批通道。歐洲藥物管理局（EMA）則認為現有任何藥品的監管路徑均不適用於噬菌體療法，需要為噬菌體療法在監管上給予更多自由空間。
當前全球細菌耐藥形勢嚴格。朱同玉告訴半月談記者，目前上海市公共衛生臨床中心已經建立了噬菌體菌株庫，這些噬菌體可以治療95%以上的超級耐藥菌。「我們對86%以上的噬菌體進行了電鏡分析，對15%的噬菌體進行了基因測序，今後將對噬菌體進行改良，使其抗菌譜更寬，更容易殺死細菌。」
受訪專家認為，噬菌體的特異性決定了其技術上很難制成標準化產品，需要不斷根據病人感染的細菌種類進行調整，藥物化發展面臨到底是發展標準化產品還是個性化治療產品的問題。
「標準化產品就像抗生素，可以覆蓋更廣泛的人群，還能夠利用規模效應降低藥價，實現商業上的成功；而個性化治療由於經濟性、時效性等因素，往往只能用於危急情況下，從患者覆蓋面和商業回報性的角度來說劣勢明顯。」危宏平說。
專家建議，可以一次性對一個噬菌體菌株庫進行認證，然後準許無須額外審批，直接從該庫制備新的噬菌體藥物用於治療。危宏平表示，根據世界衛生組織公布的急需藥物的耐藥細菌清單，武漢病毒所正在嘗試建立噬菌體庫，並搭建了我國第一個公開的噬菌體網上資訊庫。
根據現有監管路徑來看，發展噬菌體裂解酶是目前容易出產品的發展方向。「裂解酶主要在噬菌體感染細菌的末期裂解宿主菌，是實現殺菌的關鍵環節。」危宏平認為，其有望成為噬菌體一種極有價值的應用形式。
來源：《半月談》2020年第7期
半月談記者：陳席元譚元斌仇逸｜編輯：蘇婭
責編：張婉禕 秦黛新（實習生）
校對：尤立（實習生）