抗血管藥十幾個，憑什麼它聯合PD-1效果拔群？

抗血管生成的小分子靶向藥，國內外已經上市的已經有接近20個，比如大家熟知的索拉菲尼、侖伐/阿西/阿帕/呋奎/安羅/卡博/凡德替尼、瑞戈非尼、西地尼布、阿伐普利尼、尼達尼布等。

這些抗血管生成藥物，廣泛用於軟組織贅瘤、腎癌、肝癌、腸癌、肺癌、胃腸間質瘤等多種實體瘤。

坦率地說，這些藥物是沒有本質差異的；當然，畢竟不同藥物所覆蓋的靶點以及對每個靶點的特異性、親和力有一定區別，因此在一定程度上，不同的藥品也有自己的特色，比如：卡博替尼對於骨轉移的患者或許有更好的療效，安羅替尼用於滑膜贅瘤和腺泡軟組織贅瘤似乎更有針對性，侖伐替尼用於肝癌在中國人群中療效比索拉菲尼更好一些，而用於腎癌卡博替尼和舒尼替尼數據更好……

不過，僅是靶向藥物不足以體現最強的癌症治療技術。現在是免疫治療的黃金時代，通過免疫治療我們已經創造了一個又一個「抗癌奇跡」。

但在免疫治療的輝煌下，始終有一片陰影存在：微衛星穩定型（MSS）癌症。這類癌症一直是免疫治療難以破解的困局，以腸癌為例，95%的腸癌患者都屬於微衛星穩定型腸癌，PD-1免疫治療對這部分患者幾乎無效。

於是，靶向與免疫治療的聯合，成了研究者們破解這個難題的「殺手鐧」。但面對MSS型腸癌，多個免疫靶向的組合都折戟沉沙，曾在I期臨床試驗中被人們寄以厚望的PD-L1單抗+靶向藥考比替尼的組合在最終的Ⅲ期臨床中惜敗，雙藥聯合取得的生存獲益與瑞戈非尼類似。

等到現在，終於有一匹免疫+靶向聯合的黑馬殺出了。

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挑戰PD-1久攻不下的「高地」

最近，國際頂尖腫瘤學雜誌JCO刊登了一項II期臨床試驗結果，頗有看頭。這是一個50人（晚期難治性胃癌25人、晚期難治性腸癌25人）參與的臨床研究，入組的患者至少接受過3種標準治療方案治療依然進展然後才入組：

• 25名入組的胃癌患者，有23名患者已經接受過其他的抗血管生成藥物比如雷莫盧單抗等，疾病依然沒有控制，其中7名患者嘗試過PD-1抗體單藥治療無效，的確是一群難治的晚期胃癌患者。

• 25名腸癌患者中，全部都已經接受過貝伐單抗這個抗血管生成藥物的治療無效，只有1個患者是MSI陽性的，其餘患者都是MSS型的，對單藥免疫治療的有效率，歷史數據顯示低於5%。25名胃癌患者中，沒有人是MSI陽性的。

超過60%的患者，PD-L1表達是陰性的，只有2個病人PD-L1表達超過10%，其餘即使是陽性的，也都是弱表達。因此，這是一群看上去就知道，對單藥PD-1抗體敏感性很低的免疫治療抵抗性的患者。

結果顯示：這樣50名患者，接受PD-1抗體O藥聯合瑞戈非尼治療，有效率高達40%，甚至在24名明確是微衛星穩定MSS型的腸癌患者中，有效率也達到了33%。7名之前接受單藥PD-1抗體治療無效的晚期胃癌患者中，有3名患者腫瘤明顯縮小。總的抗癌控制率高達86%。

這些種種跡象均表明，在瑞戈非尼的協助下，PD-1抗體的療效明顯大增，對原來不敏感甚至單藥PD-1抗體治療已經耐藥的患者，再次恢復了療效。

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瑞戈非尼有點不一樣

值得期待

那麼，是不是其他抗血管生成藥物聯合PD-1抗體，也能有如此神奇的療效呢？目前缺乏有力的臨床試驗證據。不過，中山大學附屬腫瘤醫院朱孝鋒教授等國內外的免疫學家卻有不同的推測。

朱教授檢測了429種小分子抑制劑對惡性黑色瘤免疫逃逸的控制力，這400多種藥物針對的是52種目前已知的致癌激酶，當然這429種藥物，也包括了上面提到的近20種抗血管生成藥物。結果發現：