▎藥明康德內容團隊編輯

今日，美國FDA官網資訊顯示，FDA加速批準默沙東公司（MSD）開發的重磅PD-1抑制劑Keytruda擴展適應症。用於單藥治療腫瘤突變負荷高（TMB-H）且既往治療後疾病進展的無法切除或轉移性實體瘤患者，無需考慮癌症類型。這些患者的腫瘤組織中TMB≥10個突變/百萬堿基，經過既往治療後出現疾病進展，並且沒有令人滿意的替代治療方案。

這是腫瘤突變負荷首次獲得FDA批準成為指導患者治療選擇的生物標誌物。這一批準，有望進一步擴展Keytruda，以及其它PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者範圍，造福更多癌症患者。

此前，Keytruda在2017年獲得FDA批準，成為全球首個基於生物標誌物的「不限癌種」癌症療法，治療微衛星不穩定性高（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）實體瘤。MSI-H是由於錯配修復缺陷，導致DNA的特定區域出現非常多的基因突變。MSI-H的患者對PD-1/PD-L1抑制劑的響應比例顯著提高，達到約50%。然而，除了結直腸癌和子宮內膜癌以外，其它癌症類型中出現MSI-H的比例並不高，因此使用MSI-H對患者進行篩選，能夠影響到的患者人數並不多。

以往的研究表明，在TMB-H的患者中，同時出現MSI-H的患者比例在15%~40%之間（如何定義TMB-H對這一數值影響很大），因此如果能夠使用TMB-H作為篩選癌症患者的分子生物標誌物，那麼檢查點抑制劑就可能造福更多患者。

▲Keytruda藥物標簽更新部分（圖片來源：參考資料[1]）

這一批準是基於名為KEYNOTE-158的多中心、多隊列、非隨機、開放標簽試驗。在這項試驗中，不同類型的經治轉移性實體瘤患者接受Keytruda單藥治療。TMB-H患者的總緩解率（ORR）達到30.3%，包括4%完全緩解和26.3%部分緩解。而在非TMB-H患者中，ORR為6.7%。在一年後，TMB-H患者中無進展生存率為26.4%，而非TMB-H患者中，無進展生存率為14.1%。

而在總生存期（OS）方面，TMB-H患者的中位OS（11.7個月）反而短於非TMB-H患者（13.0個月）。這裡值得注意的一點是TMB-H患者攜帶的腫瘤由於基因突變更多，可能進展更快或更具有侵襲性，從而導致患者預後比非TMB-H患者更為不良。

在個體化療法的時代，醫生的目標是通過對患者進行更深入的分析，找到最適合他們的療法。而基於對腫瘤突變狀態的分析篩選最適合免疫檢查點抑制劑治療的患者，是提高免疫檢查點抑制劑療效的重要一環。在今年的ASCO年會上，默沙東公司公布的臨床試驗結果顯示，Keytruda作為一線療法，在治療MSI-H/dMMR結直腸癌患者時，與化療相比，將患者的無進展生存期提高了一倍（16.5個月比8.2個月）。這意味著基於MSI-H/dMMR這一生物標誌物的治療方法，有望躋身一線療法。

Keytruda這一「不限癌種」申請獲得批準，是TMB成為個體化療法的生物標誌物的重要一步。我們期待業界進一步完善和標準化TMB檢測，讓更多患者能夠通過預先篩選，找到最適合他們的治療方法。

參考資料：

[1] Keytruda label. Retrieved June 16, 2020, from https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/125514s071s090lbl.pdf

[2] FDA Grants Pembrolizumab Priority Review for TMB-High Tumors. Retrieved April 7, 2020, from https://www.targetedonc.com/news/fda-grants-pembrolizumab-priority-review-for-tmbhigh-tumors[3] FoundationOne®CDx Technical Information. Retrieved April 7, 2020, from https://assets.ctfassets.net/vhribv12lmne/6Rt6csmCPuaguuqmgi2iY8/629ba4e5c7d9a3bd1f1f666085e1e4b1/FoundationOne_CDx_Label_Technical_Info.pdf[4] Chan et al., (2019). Development of Tumor Mutation Burden as an Immunotherapy Biomarker: Utility for the Oncology Clinic. Annals of Oncology, DOI: 10.1093/annonc/mdy495[5] Galuppini et al., (2019). Tumor mutation burden: from comprehensive mutational screening to the clinic. Cancer Cell International, https://doi.org/10.1186/s12935-019-0929-4[6] FDA’s new Keytruda review is step for genetic medicine, immunotherapy. Retrieved April 7, 2020, from https://www.biopharmadive.com/news/fda-keytruda-tissue-agnostic-genetic-medicine/575623/

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