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近年來，腫瘤的免疫療法逐漸成為熱點。目前國內已上市的 PD-(L)1 抑制劑包括 7 種：分別為 6 種 PD-1 抗體，包括帕博利珠單抗、納武單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗、卡瑞麗珠單抗、替雷利珠單抗；以及 1 種 PD-L1 抗體——度伐利尤單抗。本文將給大家梳理一下關於PD-(L)1 抑制劑的相幹知識。
PD-(L)1 抑制劑的作用機制
PD-1 抗體可通過靶向免疫細胞表面的 PD-1，阻斷惡性腫瘤細胞、腫瘤浸潤性淋巴細胞、腫瘤浸潤性樹突細胞等。細胞表面上的 PD-L1 或 PD-L2 配體與免疫細胞表面的 PD-1 結合，解除 PD-1 通路介導的 T 細胞免疫抑制作用，並誘導 T 淋巴細胞活化，重建機體免疫系統監測及殺傷腫瘤細胞的能力，從而發揮抗腫瘤作用。
在 PD-(L)1 抑制劑中，帕博利珠單抗、納武單抗兩藥在我國最早上市，所使用率最高，故著重介紹一下其具體的適應症、不良反應等。
帕博利珠單抗（pembrolizumab），簡稱 K 藥。
藥物歷史：
自從 2014 年上市以來備受關註，其最廣為流傳的「青史」便是其曾治愈患有晚期黑色素瘤的美國前總統卡特。而後通過多個臨床研究發現其在黑色素瘤、非小細胞肺癌、頭頸鱗癌、經典霍奇金淋巴瘤、原發性縱隔大B細胞淋巴瘤、尿路上皮癌、晚期腎細胞癌、胃癌、宮頸癌等多種腫瘤均有效。因其在腫瘤方面卓越的療效，於 2018 年 7 月 25 日在我國正式上市。
適應症：
K 藥在我國獲批的適應症除了經一線治療失敗的不可切除的轉移性黑色素瘤外，主要包括 PD-L1 腫瘤比例分數（TPS）≥1% 的 EGFR 基因突變陰性和 ALK 陰性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌的一線單藥治療、聯合培美曲塞化療用於EGFR 基因突變陰性和 ALK 陰性的轉移性非鱗狀非小細胞肺癌患者的一線治療，以及聯合卡鉑和紫杉醇治療轉移性鱗狀非小細胞肺癌患者的一線治療。
使用劑量：
對於黑色素瘤，推薦劑量為 2 mg/kg。而對於 NSCLC，推薦 200 mg 固定劑量，每 3 周 1 次，每次靜脈輸註 30 分鐘。
不良反應：
其不良反應除了惡心、便秘、腹瀉、中性粒細胞減少、食欲減退等常見的不良反應外，還包括了免疫相幹的不良反應，包括免疫相幹性肺炎、免疫相幹性結腸炎、免疫相幹性肝炎、免疫相幹性腎炎等。
使用K藥發生的不良反應多數是可逆的，且可通過停藥、加用激素或其他支持治療解決。（ps：在使用K藥與化療聯合治療的患者中，其發生的不良反應多與化療藥物相幹，且免疫介導的不良反應發生率與 K 藥單藥治療的發生率基本一致，說明這些不良反應並未因聯合用藥而增加。）
納武單抗（nivolumab），簡稱 O 藥。
藥物歷史：
跟 K 藥一樣，O 藥也是 PD-1 抗體，同樣是廣譜抗癌藥物。O 藥聯合 CTLA-4 抑制劑治療黑色素瘤的研究發現，聯合治療可達到 94% 的一年生存率，極大地延長了晚期黑色素瘤患者的無進展生存期，因此已被 FDA 批準用於黑色素瘤的一線用藥。於2018年6月15日在我國上市。
適應症：
治療 EGFR 基因突變陰性和 ALK 陰性、既往接收過含鉑方案化療後疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌、接收含鉑類方案治療期間或之後出現疾病進展且腫瘤 PD-L1 表達陽性（表達 PD-L1 的腫瘤細胞 ≥ 1%）的復發性或轉移性頭頸部鱗癌、接受過兩種或兩種以上全身治療方案後的晚期或復發性胃腺癌和胃食管鏈接部腺癌。
使用劑量：
推薦劑量為 3 mg/kg 或 240 mg，每兩周 1 次，每次靜脈輸註 60 分鐘。
不良反應：
不良反應與 K 藥大致相同，在不同類型的腫瘤的療效同樣不分伯仲。
影響 PD-(L)1 抗體療效的因素
基因突變
影響 PD-(L)1 抗體療效的基因突變包括四類：
1. 增加腫瘤患者對 PD-(L)1 抗體作用的敏感基因，如 POLE、BRCA、MSI、POLD、PRBM1、TERT、NOTCH 等。
2. 降低腫瘤患者對 PD-1 抗體敏感性的低效基因，包括 EGFR 及 ALK 基因敏感突變、MET 基因第 14 號外顯子跳躍突變及 SKT11 及 PTEN 基因功能缺失突變。
3. 直接使PD-(L)1抗體耐藥的基因突變——JAK、B2M 等基因缺失突變。
4. 可致使用 PD-(L)1 抗體的腫瘤患者迅速進展的基因突變，包括 MDM2/MDM4 基因擴增、EGFR 基因擴增及 11 號染色體 13 區帶相幹基因擴增。（ps：但所謂的使腫瘤爆發進展的基因突變作用機理仍在研究中，對爆發進展的定義仍存在爭議。）
PD-L1 的表達水平
高表達 PD-L1 的腫瘤患者使用 PD-(L)1 抗體時，更有效地避免腫瘤細胞通過PD-1 門路抑制T淋巴細胞進而免疫逃逸，從而更好的發揮抗癌作用。
腫瘤突變負荷
TMB 指每百萬堿基中被檢測出的，體細胞基因編碼錯誤、堿基替換、基因插入或缺失錯誤的總數。有研究發現，對於 Merkel 細胞癌及一些病毒相幹的癌症，其 TMB 與 PD-(L)1 抗體治療的客觀緩解率相幹，且 TMB 越高，治療的應答率越高。
一些降低 PD-1 抑制劑療效的藥物
濫用抗生素可使菌群雜亂，進而導致機體免疫雜亂，此外抗生素本身可干擾 PD-(L)1 抑制劑的療效。因此使用抗生素時需有明確指征時使用。
另有研究顯示，使用 PD-(L)1 抑制劑的腫瘤患者若同時質子泵抑制劑會大幅度縮短患者的中位總生存期，降低藥物療效。
此外關於影響免疫反應的藥物，人們更多的擔心糖皮質激素及免疫抑制劑。多個研究顯示，大劑量使用糖皮質激素及使用如 TNF-α 等猛烈的免疫抑制劑可干擾 PD-(L)1 抑制劑的療效，但對於使用 PD-(L)1抑制劑後出現的免疫相幹性不良反應者，短期使用小劑量糖皮質激素並不影響 PD-(L)1 的療效。
如何提高 PD-(L)1 抑制劑療效
目前已有多個研究現實，PD-(L)1 抑制劑可與另一種免疫治療藥物、化療、放療、靶向藥物、溶瘤病毒、個性化腫瘤疫苗等藥物聯合，從而可提高腫瘤患者的治療療效。
PD-(L)1 抑制劑聯合 CTLA-4 抗體：
近期有研究發現，O 藥聯合 CTLA-4 抗體治療不位於胰腺癌的晚期神經內分泌腫瘤患者，總體有效率達 25 %，其中高級別神經內分泌腫瘤較低級別者有效率高。
PD-(L)1 抑制劑聯合化療：
如上文所述，K 藥聯合化療是治療 EGFR 基因突變陰性和 ALK 陰性的 NSCLC 的一線治療。
PD-(L)1 抑制劑聯合放療：
多個研究顯示，放療可激活免疫應答，可與PD-1 抑制劑協同治療腫瘤。
PD-(L)1 抑制劑聯合靶向治療：
多個研究顯示，PD-(L)1 抑制劑聯合抗血管生成藥物對於腎癌、軟組織贅瘤、子宮內膜癌等實體腫瘤均取得奇效。
PD-(L)1 抑制劑聯合溶瘤病毒：
溶瘤病毒適用於惡性黑色素瘤。有研究者發現，對於晚期軟組織贅瘤標準治療失敗後使用 K 藥聯合溶瘤病毒後 30 % 的患者 6 個月後達到了客觀有效。
PD-(L)1 抑制劑聯合個性化腫瘤疫苗：
有研究顯示，對於肝癌患者，使用Listeria-based 肝癌疫苗，可促進 PD-L1 在肝癌細胞中的表達，並提高腫瘤微環境中 T 淋巴細胞對 PD-1 抗體的敏感性，從而與 PD-1 抗體協同作用。
（ps：對於 PD-(L)1 抑制劑的發展，未來還需要考慮其聯合用藥對於不同腫瘤的療效提高的可能性，及在其他腫瘤中應用的療效。另外，在聯合用藥時不良反應的增加及具體劑量、用法仍有待進一步探討。）
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