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2001年，Bravo等人的研究表明，在評估肝病性質和病情嚴重程度方面，肝活檢通常是特異性最高的檢測手段，並列出了肝活檢的十大指征：
1.酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）或自生免疫性肝炎的診斷、分級和分期；
2.慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎的分級和分期；
3.疑似血色病患者及其親屬的診斷，以及鐵水平的定量評估；
4.Wilson’s病的診斷，以及銅水平的定量評估；
5.淤膽型肝病、原發性膽汁性肝硬化或原發性肝硬化性膽管炎的評估；
6.血清學系列檢測結果為陰性或不明確，而生化檢測結果異常的肝臟疾病的鑒別診斷；
7.治療方案的有效性或副作用的評價，如銀屑病的甲氨蝶呤(MTX)治療；
8.肝占位性病變的診斷；
9.肝移植前供體或肝移植後肝臟狀態的評估；
10.配合組織培養，診斷不明原因的發熱。
然而，在過去的十幾年間，肝活檢的臨床應用發生了深刻的變革。由於肝活檢存在諸多弊端，如費用高、有並發症風險，科研人員們也在不斷驗證能夠替代肝活檢的方法，並取得了豐碩成果。此外，通過研究，也對肝活檢的局限性有了新的認識。
導
讀
本文將主要討論肝活檢目前的局限性和價值、無創評估手段的臨床應用和準確性。
肝活檢
一、肝活檢操作及目前的價值
通常，肝活檢需經皮進行，但也可經腹腔鏡、頸靜脈或內鏡通路進行。具體的路徑選擇取決於胸壁厚度（如對肥胖患者採用經皮路徑較為困難）、血小板減少症或凝血障礙患者的狀態。肝活檢取樣體積標準：為肝臟體積的1/50000。
肝活檢可評估肝臟的病理學病變的程度及模式——如炎症、脂肪變性和纖維化和其他明顯特徵（如細胞包涵體）。肝活檢可區分肝纖維化等級，也用於確定肝病的病因。炎症模式可以輔助診斷自身免疫性肝炎（肝門漿細胞和淋巴細胞浸潤，肝門和纖維隔之間存在結締組織）、原發性膽汁性膽管炎（膽管周圍炎症，或「旺熾性膽管病變」）和原發性硬化性膽管炎（膽管周圍炎症和纖維化，或「洋蔥皮樣」）。而細胞的增殖模式有助於確定局灶性肝臟病變的病因。
二、肝活檢的局限性
肝活檢的局限性多來自於其並發症風險和該操作的技術限制。
1.取樣誤差較常見：由於許多肝臟疾病並非均勻地影響肝臟，取樣的誤差可導致診斷的誤差。
2.活檢的解讀具有主觀性：即使是參與制定分級標準的病理醫師，纖維化分級評定的觀察者間一致性只有78%，觀察者自身的一致性只有75%；而對於炎症活動度和脂肪變性，觀察一致性更是低於50%。
3.活檢可能引起並發症：常見並發症包括疼痛（見於30%-50%的患者）、嚴重出血（0.6%的患者）、其他器質性損傷（0.08%的患者），在罕見情況下，肝活檢可導致死亡。
4.肝活檢成本較高。
無創檢查
目前，已發展出了幾種無創的肝纖維化評估方法，並得到了廣泛的應用。與活檢不同，這些方法不能區分纖維化的分期，但能準確鑒別診斷早期與晚期纖維化（見圖1）。
圖1 肝臟纖維化的無創評估（編譯自：見文獻索引）
註：圖中顯示了用於評估肝硬化風險的影像技術和生物學標誌物，包括應用這些技術和指標的生物學原理，和可能混淆結果的因素。AST與血小板指數比值計算方法：（AST÷正常範圍上限）÷血小板計數。纖維化-4（Fibrosis-4，FIB-4）評分=（年齡×AST）÷（血小板計數×√ALT）。Lok指數=對數概率=-5.56-0.0089×血小板計數＋1.26×（AST：ALT比值）＋5.27×INR。NAFLD纖維化評分=-1.675＋0.037×年齡＋0.094×BMI＋1.13×IR或糖尿病（是=1，否=0）＋0.99×（AST：ALT比值）-0.013×血小板計數-0.66×白蛋白。ALT：丙氨酸氨基轉移酶；BMI：身體質量指數=體重（kg）÷身高（m）²；INR=國際標準化比值；IR：胰島素抵抗；NAFLD：非酒精性脂肪肝病。
一、直接和間接血清學標誌物
肝纖維化的直接血清學標誌物有：α2巨球蛋白、透明質酸、Ⅲ型前膠原的N末端前肽以及金屬蛋白酶組織抑制因子-1（TIMP-1）。
這些指標可分別或同時評估纖維形成、纖維蛋白溶解的循環證據。在慢性炎症、慢性腎臟疾病或肝外纖維形成異常的患者中，這些檢測可能會出現假陽性結果。與間接測量方法相比，其成本更高、普及程度更低。
纖維化的間接血清學指標通常反映的是肝損傷的繼發性影響。例如，在病毒性肝炎或其他非酒精性原因引起的慢性肝病患者中，肝硬化時天門冬氨酸轉氨酶（AST）水平高於丙氨酸轉氨酶（ALT）水平，其可能是由於AST的清除率下降和ALT的生成減少。因此，AST水平和AST/ALT值被納入肝纖維化的許多間接指標中（見圖1）。然而，血小板減少是常規血液檢查中肝硬化的最早指標，其反映了與晚期肝病相關的多個過程的臨床結局，至少包括肝功能下降(血小板生成素的合成不足)和門脈高壓(脾隔離症)。
一些風險評分通過評測是否存在血小板減少症，來預測晚期纖維化或肝硬化（見圖1）。其他指標包含了肝臟受損後，生成量減少的蛋白質（例如凝血因子、觸珠蛋白和載脂蛋白A）。非酒精性脂肪肝病（NAFLD）相關纖維化評分還包括：體重指數、糖尿病或空腹血糖受損狀態，這些指標與NAFLD的晚期纖維化相關。常規實驗室檢測通常不會產生額外的成本，並可在資源有限的環境中使用。但也有弊端，即會錯誤地認為血小板減少是由於肝硬化而不是血液學原因造成的，或者AST水平升高提示肝硬化而非酗酒或肝外因素（如肌肉損傷）。另外，一些間接指標有兩個臨界值（以最大限度地提高靈敏度或特異性），這會造成不確定值的灰色區域。圖2和下文將討論針對性的臨床策略。
圖2採用無創方法進行肝病的臨床分期（編譯自：見文獻索引）
註：無創評估肝纖維化的策略，實際是尋求血清學和彈性成像測試間的一致性。沒有肝硬化的患者只需針對疾病的治療(如丙型肝炎的治療)。對於肝硬化患者，考慮到進展為肝癌的風險：需定期超聲監測，考慮到進展為靜脈曲張的風險：需內鏡檢查。該策略在丙型肝炎患者和越來越多的NAFLD患者中得到了廣泛應用。MRE表示磁共振彈性成像。
二、影像學檢查
標準影像學檢查可提示肝硬化的可能性。肝硬化的形態學特徵包括肝結節狀態，和相對於右葉的尾狀葉增大情況。相比於非纖維化性肝，纖維化性肝的超聲圖像看上去「更亮」。現階段常用的影像學技術，對肝硬化的診斷或排除並不可靠和準確(如超聲診斷肝硬化[通過評估肝硬化肝臟輪廓]的靈敏度為13%-88%，特異度為78%-95%)。提高超聲診斷肝硬化靈敏度，可以通過：門靜脈高壓標誌物(如脾增大和門靜脈直徑增大)、腹水或靜脈曲張的存在，但這些體征在早期肝硬化中並不存在。雖然，常規CT或磁共振成像(MRI)的診斷效果更好(靈敏度為48.5%-87.9%;特異度為55.2%-100%)，但對於不同放射科醫生，這些手段的評估者間信度不足(kappa評分為0.12-0.74)。
三、彈性成像
肝彈性成像比影像學檢查更能準確地評估晚期纖維化。該技術有多種方法：振動控制瞬時彈性成像、磁共振彈性成像、基於聲輻射力的彈性成像和剪切波彈性成像。其中振動控制瞬態彈性成像應用最廣泛。一般而言，彈性成像評估晚期纖維化的陰性似然比較好，但其陽性似然比要差得多。
三、分層策略
纖維化風險評估，已從纖維化分級二分為晚期纖維化（F3和F4）或非晚期纖維化（F0-F2）。為了將非侵入性指標納入實踐，最簡單的策略是從一個高負似然比的測試開始，以排除高風險病例。血清學檢查的優點是標本易獲取，但臨床醫生應了解該檢測的局限性：例如，根據FIB-4評分和NAFLD纖維化評分，28%的NAFLD患者會被評定為風險不確定。此外，無創纖維化檢測的陽性似然比可能較低。較為有效的策略是安排兩次測試，並尋求一致的結果。為此，臨床醫生應在一次門診時同時安排血清學檢查和影像學或彈性成像檢查（見圖2）。每項檢查的結果在不同天可能略有不同，因此在隨訪中重復同一檢查時，結果達到了70%的一致性，便不需要行活檢。
何時使用無創檢查？
肝纖維化的無創評估在肝病的管理中有許多用途：
1.非侵入性評估可用於確定確定肝臟生化指標輕度異常的患者，是否應轉診到肝病專科醫師處。血清學測試——即NAFLD纖維化評分和FIB-4評分——提供了成本效益高、有效性高的危險分層，尤其是在初級保健診所，可通過該手段確定晚期纖維化或評分不確定的患者，將其轉到專科醫生處。
2.可根據晚期纖維化的可能性，決定治療策略（如慢性HBV感染和ALT輕度升高的患者）。HBV感染患者肝臟硬度值升高，提示需要抗病毒治療，而無需肝活檢
3. 無創檢測可以預測哪些患者有不良結局的風險。不良結局包括：肝癌、門靜脈高壓並發症和死亡。
肝活檢在當前臨床中的作用
多種因素從根本上改變了肝活檢在肝病管理中的作用：
首先，在檢測晚期纖維化或肝硬化以及診斷許多肝病方面，無創檢查已被證實是可靠的。長期的臨床結局可以通過非侵入性檢測來預測，這些檢測可以準確區分輕度和晚期纖維化。此外，無創檢查比活檢更安全、更便宜，且可以隨著時間的推移重復進行，以監測疾病的進展。
其次，肝活檢的適應證正在減少。這在丙型肝炎的治療中表現得最為明顯。此前，HCV感染可用的治療方法都是基於干擾素，需要注射、有許多副作用且療效有限。活檢是一種保護輕度纖維化患者免受治療傷害的方法。然而，目前使用直接作用抗病毒藥物的治療是口服的，幾乎無副作用，可使95%以上的患者治愈——包括肝硬化患者。
結論
目前，無創檢查並不能取代肝活檢，但顯著降低了肝活檢需求。這一改變對肝病患者來說是否有益。然而，必須認識到這些無創檢查的局限性。肝活檢將繼續在診斷某些肝病、評估肝纖維化分期未明確者以及解決具體的研究問題方面發揮作用。
參考文獻：
[1] Bravo AA, Sheth SG, Chopra S. Liver biopsy[J]. N Engl J Med 2001; 344:495-500.
[2] Rockey DC, Caldwell SH, Goodman ZD, Nelson RC, Smith AD. Liver biopsy. Hepatology 2009; 49:1017-1044.
文獻索引：Elliot B. Tapper, Anna S.-F. Use of Liver Imaging and Biopsy in Clinical Practice [J]. N Engl J Med 2017; 377:756-768.
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