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導讀
2018年9月19日-9月23日，第二十一屆全國臨床腫瘤學大會暨中國臨床腫瘤學會（CSCO）學術年會在廈門召開。肺癌免疫治療專場無疑是本次會議的大熱門，全場座無虛席，免疫治療的時代真的來了！
免疫治療一線治療：單藥還是聯合？
上海市肺科醫院的周彩存教授就免疫治療作為一線治療，單藥還是聯合的問題闡述了自己的觀點。晚期肺癌治療歷經化療時代、靶向治療時代以及免疫治療時代。基於鉑類的化療長期以來一直是無驅動基因突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者的主要一線治療方案，但效果有限。免疫治療可以改善這一群體的生存結果並正在徹底改變治療前景，將NSCLC的一線治療重點轉向免疫聯合治療。
免疫單藥治療
KEYNOTE-024試驗的結果證實了PD-L1表達≥50％的轉移性NSCLC患者一線使用pembrolizumab單藥治療，可比化療明顯延長OS。
KEYNOTE-042試驗想證實是否可將一線適宜人群擴展至更低PD-L1表達的人群中，結果未在PD-L1表達1%-49%的人群中顯示出統計學差異，但是也證實了PD-L1表達≥50%表達組患者從pembrolizumab單藥治療中獲益。
免疫聯合治療
KEYNOTE-189研究在中期分析中，與順鉑或卡鉑加培美曲塞相比，pembrolizumab聯合順鉑或卡鉑和培美曲塞的三聯療法延長了PFS和OS，而且與先前研究中的觀察結果一致，PD-L1表達≥50％的患者從該組合中獲益最為明顯，但在所有PD-L1表達亞組中均觀察到顯著的存活率改善。
KEYNOTE-407研究的結果強調了對PD-L1表達<50％的非鱗狀或鱗狀NSCLC患者而言，pembrolizumab聯合化療是很有吸引力的一線治療選擇。
IMpower 150研究的中期分析結果也支持在非鱗狀NSCLC患者中一線使用免疫聯合化療。在這項試驗中，無論PD-L1表達如何，甚至PD-L1陰性亞組，atezolizumab加貝伐單抗、卡鉑和紫杉醇的四聯療法均可改善PFS和OS。
IMpower 131的數據表明，atezolizumab聯合卡鉑和nab-紫杉醇可顯著改善鱗狀NSCLC患者的PFS，而且與PD-L1的表達無關。
CheckMate 227研究是目前唯一在雙免疫治療NSCLC中獲得陽性結果的Ⅲ期研究，同時其結果還表明，無論PD-L1表達或組織學如何，對TMB高於10mt/MB的NSCLC患者來說，一線治療直接使用納武利尤單抗聯合ipilimumab比使用化療效果更好，1年PFS率是化療的3倍以上，客觀緩解率（ORR）是化療的近2倍，免疫聯合治療組68%的患者1年時仍持續緩解。
如何提高免疫檢查點抑制劑二線治療的療效？
中國醫學科學院腫瘤醫院的王潔教授給大家做了關於《如何提高免疫檢查點抑制二線治療的療效》的報告。盡管近年來肺癌的治療策略在不斷發展，但是仍有約60%的NSCLC患者治療手段非常有限，生存預後不理想。
免疫治療的出現確實為NSCLC患者帶來了希望，CA209-003研究數據顯示，一部分經治的晚期NSCLC患者使用nivolumab能取得長期以及持續的療效。多種PD-1/PD-L1抑制劑已成為新二線NSCLC治療標準。然而免疫治療單藥作為二線或三線治療總體響應率偏低，在14%-44.8%不等，最高的數值依然來自針對PD-L1表達量≥50%的患者群體。那麼如何才能提高免疫檢查點抑制劑二線治療的療效呢？
1.通過Biomarker精準識別獲益人群
任何單一的生物標記物均有局限性，可能需要「多重」生物標記物指導免疫治療。
TMB與ICB療效在NSCLC中顯著相關，聯合治療中，TMB高患者獲益更顯著。
2.從臨床與分子層面做到假性進展、超進展的早期診斷
假性進展：當淋巴細胞浸潤腫瘤時，腫塊可能表現為增大或者新病灶出現，因為達到適應性免疫反應需要一定的時間，假性進展可能表現為腫瘤持續增長，直至達到一定程度的緩解。
超進展：根據RECIST標準，與基線相比，治療期間首次評估療效時腫瘤生長速率大於等於基線的兩倍增加。超進展並不是免疫治療特有的現象，在克唑替尼、索拉菲尼等TKI治療後也觀察到超速進展。
3.探尋合適的治療時間
CA209-003和KEYNOTE-010研究表明，PD-1抑制劑治療2年後停藥，大部分患者仍在持續應答，治療時間仍是目前亟待解決的問題。
4.不同聯合策略的探索
IMpower150研究顯示，精細化分層基礎上的合理的聯合策略是未來的探索方向。
免疫檢查點抑制劑在早期肺癌的應用
四川大學華西醫院的盧鈾教授分享了免疫檢查點抑制劑在早期患者的應用。
25%-40%的NSCLC患者被發現時為早期和局部晚期。IA1-IB期患者5年生存率為92%-68%，II期患者5年生存率為50%-60%，III期約為30%。腫瘤局部復發和遠處轉移是早期NSCLC治療失敗和死亡的主要原因。
免疫檢查點抑制劑是一個撬動免疫細胞殺傷活性的「開關」，啟動的殺傷強度可能取決於宿主免疫狀態、腫瘤負荷、腫瘤微環境。免疫檢查點抑制劑在早期肺癌中的應用我們需要研究的治療策略包括：
1.與手術聯合——新輔助治療
盧教授分享了一個病例，在進行了2周TP化療方案聯合納武利尤單抗的免疫治療後，進行手術，術後維持免疫治療，術後病例中沒有見到癌留存和淋巴轉移跡象。
但是早期肺癌的免疫治療是否有效，還是取決於早期肺癌的免疫微環境。動物試驗發現，早期肺腺癌腫瘤微環境中，具有獨特的腫瘤免疫簽名。早期的腫瘤微環境中，特別是T細胞、NK細胞和腫瘤浸潤髓系細胞的免疫細胞組成和表型，已發生改變，小鼠接受PD-1治療後生存明顯延長。因此，腫瘤免疫治療，不應局限於癌症晚期階段。
2.與放療聯合——序貫鞏固治療
PACIFIC研究探索了III期不可切除的非小細胞肺癌患者同步放化療之後應用PD-L1抑制劑（Durvalumab）對比安慰劑的療效，結果顯示，Durvalumab組的無進展生存期較安慰劑組延長近1年，這種PFS的顯著延長，意味著與OS的獲益密切相關。同時腦轉移發生率明顯降低，對照組是Durvalumab組的兩倍。次要研究終點同樣顯示出Durvalumab組療效更佳，且兩組之間的安全性結果相似。該研究結果支持放化療序貫免疫治療。
免疫治療毒副反應的處理
山東省腫瘤醫院王哲海教授就免疫治療的不良反應給出了處理建議。無論毒性類型如何，臨床醫生處理毒性的總體建議如下：
1.患者及家屬在治療前、治療隨訪過程中，應該及時得到最新的有關免疫治療機制、可能發生的irAEs的教育。
2.對治療相關新症狀保持高度懷疑態度
3.一般而言，除某些神經、血液和心臟毒性之外，其他1度毒性時ICPi應該密切監視下繼續。
4.大多數2度毒性時應暫停ICPis，待症狀和/或實驗室檢查恢復到≤1度時再恢復應用，可以應用皮質類固醇激素（強的松初始劑量0.5-1mg/kg/d)。
5.3度毒性時暫停ICPis,初始給以大劑量皮質類固醇激素（強的松初始劑量1-2mg/kg/d或甲基強的松龍IV 1-2mg/kg/d)。皮質類固醇激素至少經過4-6周逐漸停藥，如果在48-72小時內症狀未改善，對某些毒性可以應用infliximab。
6.症狀和/或實驗室檢查恢復到≤1度時，可以再次應用ICPis，但需警惕尤其以往早期發生irAEs的患者。不建議進行劑量調整。
7.一般而言，除內分泌病能夠通過激素替代控制外，其他4度毒性時需永久停用ICPis。
小細胞肺癌免疫治療進展
吉林省腫瘤醫院程穎教授分享了小細胞肺癌(SCLC)免疫治療進展，程穎教授表示，免疫治療是小細胞肺癌的一顆希望之星。
2018年8月，近20年來首款小細胞肺癌新療法獲批，FDA批准了Opdivo用於治療經過比例劃鉑類化療和至少一種其他療法治療過的轉移性小細胞肺癌。Opdivo獲批治療小細胞標誌著免疫治療已經成為小細胞肺癌治療的突破口，免疫治療正在改變小細胞治療的整體布局。
不同藥物研究策略不同，選擇的標誌物不同，目前SCLC中免疫治療的標誌物仍然懸而未決，PD-L1表達，TMB以及其他標誌物仍需探索。
SCLC中免疫治療正在由後線治療向維持治療、一線治療邁進，由單藥向聯合治療發展，合理的治療時機，最佳的聯合策略是SCLC免疫治療關注的焦點。
SCLC中CAR-T，靶向NK細胞、巨噬細胞、MDSC藥物及免疫調節劑的研究，將使SCLC免疫治療更加完善和高效。
免疫治療的分子標誌物的研究進展及臨床應用
陸軍醫科大學新橋醫院的朱波教授，在《免疫治療的分子標誌物研究進展與臨床應用》專題報告中指出：發現生物標誌物的核心是精準治療，但目前基於生物標誌物的免疫治療臨床試驗上還存在局限性。
在KEYNOTE-025研究中，PD-L1高表達人群中PD-1抗體（陽性）患者的客觀緩解率為45%，PD-L1陰性患者中有10%左右的患者有效。
在CheckMate-026研究中，高TMB人群的客觀緩解率為47%，低TMB患者的有23%的患者有效。
單一生物標誌物預測療效有限，基於腫瘤免疫應答的複雜性，綜合考慮多步驟、多變量可能是未來的研究方向。除PD-L1、TMB外，免疫治療中潛在的生物標誌物還其實還有相關的生物標誌物，例如：dMMR、MSI、p53、T細胞功能狀態、腸道微生態等這些都有可能成為指導免疫療法獲益人群的指標，但在臨床試驗上還未普及。
除前瞻性富集人群的臨床試驗外，探索性指標及來自真實世界的大數據分析可能是做到肺癌精準免疫治療的重要途徑之一。
中國肺癌免疫治療的現狀、機遇與挑戰
國家食品藥品監督管理局的楊志敏教授介紹了免疫治療新藥在中國的研發情況，以PD-1為例，截至2018年6月25日，中國共有193項PD-1試驗於Clinicaltrial登記開展，全球研發熱度僅次於美國。
目前大陸免疫治療研究在肺癌領域廣泛開展，整體研究呈現紮堆的趨勢，應基於科學開展不同產品的研發，應以患者的臨床需要為研發考慮的出發點，通過研究結果為醫生和緩則呈現更利於不同患者類型的治療方案。
2017年6月中國加入國際人用藥品註冊技術要求國際協調會（ICH），藥品監督制度的改革將推進國際新藥全球化。同時，監督科學的發展也將促進大陸自主創新。
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