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酵母菌在人類生產生活可以說是必不可少，從食品到生物原料生產都充斥著這種微生物的身影。但是同樣，酵母菌在一些情況下，也會讓人類患上疾病。其中Candida krusei 就是五大致病酵母之一。在美國，每年有46000例酵母感染病例，且致死率達30%。但如果現在告訴你平時用來釀酒，做麵包的酵母菌隱姓埋名，而真身卻是致病菌，你會感到害怕嗎？
撰文 | 楊心舟
編輯 | 吳非
在美國，每年有4.6萬人感染一類致病性酵母菌——假絲酵母（Candida，又稱念珠菌）。由於對抗生素具有抗性，一旦感染，患者的死亡率高達30%。而包括克魯斯假絲酵母（Candida krusei）在內的五種最常見致病菌種，占酵母感染性疾病的98%。C.krusei 引發感染的幾率雖不算高，但對免疫力低下的人群格外危險：根據一項對2002~2015年間病例的統計研究，C.krusei引發的念珠菌血症，能將部分患者的死亡率提升20%以上。
與此同時，眾多對人體無害的真菌也在食品工業中被廣泛應用。庫德里阿茲氏畢赤酵母（Pichia kudriavzevii）就是其中一種。這類酵母菌在自然界中廣泛分布，美國食藥管理局將其定義為安全。在數個世紀中，該酵母被運用到了多種食物的加工中，包括非洲的木薯以及可可發酵、中國西藏和蘇丹地區的牛奶發酵、中國的麵包發酵和小麥發酵生產醋，以及一些泡菜、精釀啤酒的生產過程中。此外，P. kudriavzevii在生物科技里的應用也日趨漸多，包括生產琥珀酸等重要化學原料。
顯微鏡下的Candida krusei菌株
這兩種看似不相關的酵母間，有著怎樣的聯繫？早在1980年，就有分類學家懷疑兩者是同一種酵母：研究者對C.krusei和P. kudriavzevii進行了比對研究。通過脫氧核糖核酸聯繫分析、增殖測試等手段，他們認為前者就是後者的不完整版本。但由於缺乏更多證據，當時絕大多數科學家都未曾懷疑，食品生產中的常客P. kudriavzevii，竟然就是致病性的C.krusei。
基因序列揭示驚人聯繫
以往對幾種假絲酵母和畢赤酵母的研究，已經獨立展示了它們各自的基因序列。但迄今為止，針對C.krusei和P.kudriavzevii還完全沒有詳盡的基因分析比對。其中的關鍵原因是，對於兩者的研究完全是分裂的：醫學界的研究者通過臨床樣本研究C.krusei，而食品和生物技術領域的科學家則是從環境來源中提取並研究P.kudriavzevii。不同的研究領域、不同的菌株來源，使得兩者間幾乎沒有交流。
針對這些問題，來自都柏林大學學院的Kenneth H. Wolfe教授選取了一共32株酵母菌進行了基因組的測序分析，其中20株來自臨床分離的C.krusei，12株來自環境分離的P. kudriavzevii。研究中通過對兩種酵母菌的基因組DNA分別進行了測序，並且對內含子區域和核糖體蛋白編碼基因進行了對比分析。結果顯示，二者的基因組呈現高度的線性關係，也就是基因信息高度吻合：基因組DNA序列有99.6%是相同的。因此，這兩者實則是同一種酵母菌。
內含子和核糖體基因組在兩種酵母菌顯示高度吻合
此外，系統生物學分析也證實，C.krusei和P.kudriavzevii在演化樹上也屬於同一分支。
演化樹上兩種酵母菌其實屬於同一分支
氟康唑（Fluconazole）是一種抗黴菌類抗生素，通常用於真菌所造成的感染。此前人們已經發現，臨床分離的Candida krusei對該抗生素具有極高的抵抗力。而現在，研究人員在P. kudriavzevii身上同樣看到抗性：敏感性菌株在藥物濃度為1mg/L的情況下就會死亡，而P. kudriavzevii在8mg/L的藥物濃度下，依然活得非常旺盛。更加危險的是，對於治療假絲酵母的抗生素藥物氟胞嘧啶（Flucytosine），P. kudriavzevii顯現出更強的藥物抗性。
被測試的還包括兩性黴素、米卡芬等多種臨床上常用來針對真菌感染治療的藥物，實驗結果也很明顯，除了極個別臨床分離的菌株出現了藥物敏感，絕大部分菌株對於這些藥物都沒有明顯的反應。也就是說，這兩種酵母菌對於抗生素的抵抗力幾乎一樣高。這篇論文發表於近期的PLOS pathogens期刊。
工業化道路的取舍
臨床分離的菌株通常與環境分離菌株高度相似，研究團隊認為，其主要原因是環境中的菌群通過某些方式造成人類感染。這提醒我們，P.kudriavzevii在生物工業中的應用，給生產工人甚至消費者都帶來了潛在的患病風險。
「如果我說我要用這個抗藥性致病菌來做食物，人們會立馬進行抵制，」文章通訊作者Wolfe教授表示，「但是當人們在食品工業改頭換面用了個新名字時，似乎就沒人在意這件事了」。
這提醒我們，在食品業和生物製造業中，酵母菌的使用必須足夠謹慎。「我認為在Pichia屬中選取其他種的酵母菌作為工業應用菌更好，」文章第一作者Alexander P. Douglass表示，「相關部門應該採取更嚴厲的措施，來限制這種抗藥性酵母菌株在工業中應用，尤其是食品工業。」
P.kudriavzevii在工業應用這麼久，為什麼卻沒有致病報導？Wolfe在接受《環球科學》記者採訪時表示：「在過去，共有五種假絲酵母被列為最高風險致病菌，其中就有Candida krusei，但現在我們可以說P.kudriavzevii也是其中一種。大多數報導感染病例時，使用的都是Candida krusei這個名稱，但實際上也就是同名的P.kudriavzevii。」
公眾是否有必要對這一問題感到擔憂？Wolfe也給出了自己的觀點：「這種酵母菌感染通常發生在免疫力低下或缺陷的人群中，比如器官移植人群或者愛滋患者。有著非常健康免疫系統的人群不必過於擔心此種疾病。」
由於我們可以在一些精釀啤酒，酸麵包或者泡菜中發現 P. kudriavzevii 的蹤跡，Wolfe教授建議免疫系統低下的人群要避免食用這些食品。這種酵母菌感染，給免疫低下人群治療帶來了另外的挑戰，因為它幾乎完全無視常見的真菌抗生素。
參考文獻：
[1] Population genomics shows no distinction between pathogenic Candida krusei and environmental Pichia kudriavzevii: One species, four names. Alexander P. Douglass, Kenneth H. Wolfe. etal
[2] Emendation of the Genus Issatchenkia Kudriavzev and Comparison of Species by Deoxyribonucleic Acid Reassociation, Mating Reaction, and Ascospore Ultrastructure. C.P. Kurtman, Smiley C. J. Johnson.
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