一文讀懂 | PARP抑制劑的副反應與管理

導讀

用相同的治療來對付所有癌症的時代已經過去了。隨著近年來對腫瘤理解的深入，當代癌症治療越來越多地受到個體化決策的驅動。對於最棘手的惡性腫瘤之一卵巢癌，聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制劑已成為令人興奮的新療法之一。

作者：唐橙

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目前FDA已批准三種PARP抑制劑用於治療復發性上皮性卵巢癌，分別是olaparib，niraparib和rucaparib，其中olaparib在2018年8月23日登陸中國，成為國內首個獲批的PARP抑制劑。

PARP抑制劑最大的特徵是其作用機制——靶向存在固有缺陷的癌細胞，這樣可以減少對正常細胞的損害。相對來說，PARP抑制劑的毒性較低，但也不是完全無毒副作用。本文總結各種PARP抑制劑的副反應特徵，幫助醫生在臨床決策中提供全面的參考。

常見副反應

PARP抑制劑與妊娠

在動物研究中，PARP抑制劑已被證明有致畸性。因此，應在懷孕期間避免使用，在治療期間至停藥後6個月，育齡婦女應使用避孕措施。人乳汁中PARP抑制劑濃度的數據尚無統計，但由於潛在的嚴重不良事件，哺乳期婦女在治療期間或停藥後2~4周內不應進行母乳餵養。

血液毒性

PARP抑制劑常見的副作用，在治療早期出現，幾個月後恢復。Niraparib的血液毒性主要為3級和4級，是最常見的劑量調整、中止、中斷原因。

貧血是最常見的血液毒性。減少血紅蛋白常見於Olaparib和rucaparib治療，在第五和第六周期時趨於穩定。中性粒細胞減少是第三常見的血液學毒性。各種毒副反應的發生率見下表。

Niraparib 300 mg/day的時候體重低於77kg或血小板低於150 000cells/mL，在第一個月更常見血小板減少（35% vs 12%），這類患者更適合處方劑量為200 mg/day。

Niraparib和 rucaparib的血小板減少主要出現在第一周期，在2~3周期時趨於穩定，olaparib的相關數據缺乏。

總之，使用PARP抑制劑的患者需要詳細的血液檢查，並定期監測血液毒性。Niraparib的說明書推薦第一個月應該每周監測血小板濃度高。

胃腸毒性

惡心是最常見的胃腸毒副作用，不過大多數不嚴重，3/4級惡心發生率僅有3~4%。處理與化療相關惡心的處理類似。應詳細詢問患者治療史，對於有類似惡心史的患者需警惕。進食一個小時後再服用PARP抑制劑或許能減輕症狀。頑固的惡心/嘔吐需要服用止吐藥，如胃復安、地塞米松、吩噻嗪等。NK-1受體拮抗劑需避免，因為其為CYP3A4 強抑制劑，可能會影響olaparib代謝。

其他常見的胃腸毒副作用有便秘、嘔吐和腹瀉，發生率為20~40%，嚴重的毒副作用少見。

腎毒性

肌酐升高是PARP抑制劑常見的副作用。根據臨床試驗數據，rucaparib肌酐升高發生率為15%，olaparib為11%，niraparib未見相關事件。

血清肌酐升高並真正不代表腎小球濾過率（GFR）下降或腎功能不全。如果基於臨床症狀、生物學或放射學異常考慮腎功能不全，應使用其他方法評估GFR，如放射性核苷酸掃描。如果GFR正常，可以不停止或調整PARP抑制劑治療。

疲勞

幾乎所有的PARP抑制劑都可見疲勞的發生（59~69%），3/4級事件的的發生率見下表。專家建議非藥物治療，如運動、按摩可以有效減輕症狀。對於症狀嚴重的患者，可以採用哌醋甲酯和人參等精神興奮劑干預。

實驗室異常

PARP抑制劑常見的實驗室異常是膽固醇和血清氨基轉移酶升高。這些增加通常是暫時的、自限性的，並且與其他肝毒性無關。持續性高膽固醇血症應採用適當的他汀類藥物治療。

不常見的毒性

其他不常見的副反應有頭痛、呼吸困難、咳嗽、鼻咽炎、肺炎、關節痛和背痛、皮膚毒性，一般進行對症治療即可，可以通過患者教育，讓患者對副反應有合理的預期。高血壓，心動過速和心悸主要見於niraparib治療，使用該藥的患者第一年每月監測血壓和心率。

副反應發生的時間

Niraparib治療早期就會出現導致劑量減少的毒性，大多數患者在治療第3個月後達到最終個體調整劑量。3個月後，3級事件的發生率下降，血小板減少降為0.7％，中性粒細胞減少降為1.6％。非血液學毒性也有所下降，包括惡心（第1個月 vs第4個月： 61.9％ vs 1.5％），嘔吐（19.6％ vs 2.0％）和疲勞（32.4％ vs 4.9％）。Olaparib和rucaparib也有相似的變化趨勢，這些副反應經對症治療可以緩解的話無需進行劑量調整。

副反應處理

小結

大多數不良事件通常發生在第一輪PARP抑制劑治療期間，患者應在此期間密切監測。PARP抑制劑是一類新的化學治療藥物，已經改變了腫瘤學領域。全面了解其機制，適應證和安全性特徵，對於患者的安全至關重要。

參考來源：

LaFargue CJ, Dal Molin GZ, Sood AK, et al. (2019). Exploring and comparing adverse events between PARP inhibitors. The Lancet Oncology, 20(1), e15–e28.

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