▎藥明康德/報導

放血、敷大蒜、頂鱷魚、開腦洞、釋放邪靈……你覺得這是在搞祭祀活動？不，這其實是醫學發展史上一種疾病的治療方式，它就是偏偏讓人頭痛的偏頭痛。與癌症、傳染病等高致死率的疾病相比，偏頭痛算不上什麼大病，但無論是其畏光、怕聲、幻覺、惡心等表現，還是忍不住想撞牆的痛感，頻繁發作的偏頭痛都稱得上是讓人生不如死的頑疾。

據世界衛生組織（WHO）統計，全球每十個人中就有一人飽受偏頭痛的折磨，其中女性患者是男性的三倍。如果是在醫學還不發達的古代 ，等待他們的不外乎就是開篇所提到的充滿魔幻色彩的「治療方式」。幸運的是，百年來的醫學進步讓偏頭痛從「邪靈附身」變成了一種可控可防的疾病，使深受其擾的人們得到了幫助。今天藥明康德內容團隊就將帶您回顧人類破除迷信的偏頭痛疾病攻堅史。

圖片來源：123RF

撲朔迷離的歷史

從歷史上看，帶有抽疼感的頭痛是人類最早記錄的疾病之一，但在被發現後很長一段時間里，人們對偏頭痛的認識和治療大都與迷信緊密相連。

在巫醫不分家的古埃及，醫生一般會讓患者頭頂黏土制成的鱷魚神，並在鱷魚神的嘴巴中塞滿草藥，以此向神祈禱緩解病痛。在醫學先賢輩出的古希臘，希波克拉底首次將視覺障礙和惡心嘔吐等症狀與偏頭痛聯繫到一起，但他由此提出的病因——胃氣上襲入腦，並沒有讓人們離真相更近一步。到了驚悚醫療盛行的中世紀，從放血、開顱到在太陽穴切口上敷大蒜，更多聞所未聞的方式被用於偏頭痛的治療。

▲《取出瘋狂之石》，荷蘭畫家Hieronymus Bosch（1450-1516年）繪

（圖片來源：Hieronymus Bosch [Public domain]）

爭論百年的偏頭痛假說

人們對偏頭痛認識的轉折起始於17世紀。1664年，現代神經學之父、顱腦解剖的奠基人托馬斯·威利斯（Thomas Willis）醫生觀察到偏頭痛常常始於神經末梢的抽搐，因而提出了偏頭痛的血管學假說，認為是血管舒張刺激神經造成了頭痛。這一假說基於詳實的解剖學證據，很快得到了多數人的青睞。

▲托馬斯·威利斯醫生（圖片來源：參考資料[2]）

可沒過多久，學術地位如日中天的威利斯醫生就遭遇挑戰。一方面，挑戰者們認為血管學假說難以解釋常伴隨頭痛出現的諸多先兆反應，如視覺障礙、惡心嘔吐等；另一方面，隨著研究的深入，人們發現有些偏頭痛並不發生在血管供應區，這成為偏頭痛血管學假說的硬傷。

愛德華·利文（Edward Living）醫生是偏頭痛血管學假說的眾多挑戰者之一，與威利斯醫生不同，他試圖從神經學角度出發，解釋偏頭痛發生的原因。利文醫生在治療偏頭痛患者的過程中發現，這些患者在頭痛發作時常伴有視覺障礙和惡心嘔吐等先兆反應，而這些先兆反應恰好受到丘腦和迷走神經等的影響。由此他提出「神經風暴」的理論，認為源發性神經紊亂才是造成偏頭痛的主要原因。

▲愛德華·利文在1873年發表的「論頭痛」一文中提出了與偏頭痛血管學假說截然不同的觀點（圖片來源：參考資料[1]）

遺憾的是，在後續的研究中人們發現偏頭痛的先兆反應並不是由丘腦和迷走神經等觸發的，而是受到更複雜的中樞神經活動的影響，這樣看來神經源假說也不完美。有關偏頭痛病因的研究再次陷入了僵局。

緩解頭痛的「毒藥」

之後百年，在探索病因上沒有突破的科學家們，把熱情投入到了對偏頭痛的治療中。事與願違的是，從用鐵條灼燒到用電刺激，早期眾多應對偏頭痛的手段，在現在看來，很難說到底是對患者的治療還是折磨。這樣的窘境一直持續到歷史上第一款偏頭痛藥物麥角胺的出現。

「每一種藥都是偽裝的毒，每一種毒可能都是化了妝的藥。」這句話用來形容麥角胺再恰當不過了。在被分離出來加以藥用之前，它的原身是一種寄生在黑麥上的麥角菌，曾是籠罩在中世紀歐洲上空的死亡陰影。極致的幻覺、不由自主的抽筋，造成婦女流產、肢體壞死甚至是死亡……歷史上不乏誤食麥角菌而中毒的記載。

▲荷蘭畫家彼得·勃魯蓋爾於1568年創作的《乞丐們》 現存於法國盧浮宮，用以描述在「麥角中毒」肆虐的中世紀，幸存者們乞討為生的悲慘生活（圖片來源：Pieter Bruegel the Elder [Public domain]）

到了18世紀中後期，隨著面粉工業的改進和發展，黑麥中引發這一切的罪魁禍首麥角菌逐漸被人們所認識。科學家發現麥角菌具有促進血管收縮、肌肉痙攣、麻痹神經的作用。1868年，英國醫生率先推薦將麥角菌作為血管收縮劑用於偏頭痛的治療，隨後這個療法在歐洲受到認可並被寫入教科書。

20世紀30年代末，一篇公開發表的論文描述了酒石酸麥角胺（一種從麥角菌中提取的有效化合物）的藥用效果，更進一步鞏固了之前的認識。雖然麥角胺類藥物有一系列副作用（包括嘔吐和藥物依賴），但它的確讓患有偏頭痛的患者不再頭疼。

▲1938年格雷厄姆和沃爾夫關於酒石酸麥角胺治療後顳動脈脈動幅值與頭痛強度的關係研究（圖片來源：參考資料[8]）

近現代的特效藥

麥角胺類藥物的起效，讓偏頭痛的血管學假說備受認可，大多數醫生都認為控制好血管的收縮和舒張是治療這種疾病的關鍵。基於這樣的認識，上世紀後半葉，首款專用於偏頭痛治療的曲坦類藥物誕生了。

與麥角胺類藥物相比，曲坦類藥物具有高選擇性，僅針對收縮腦部血管。通過激活血清素（一種強血管收縮劑），促進血管收縮緩解偏頭痛症狀，避免了麥角胺類藥物使用中可能產生的副作用，成為發病患者治療偏頭痛的首選。在對133項曲坦類藥物的深入調查研究中發現，這類藥物在2小時內可以緩解42%到76%患者的頭痛問題。後續的研究還發現，曲坦類藥物不僅是一種血管舒張劑，還是一種神經遞質，它可以抑制大腦中疼痛信號的傳遞。

如果說曲坦類藥物的誕生是按圖索驥，那接下來這類藥物的起效，則堪稱是偏頭痛治療史上的歪打正著。上世紀70年代，陸續有很多患有偏頭痛的心臟病患者向醫生反映，他們用來緩解心跳加速的β受體阻滯劑同時也降低了偏頭痛的發作頻率。接受癲癇和抑鬱症治療的偏頭痛患者，以及接受肉毒桿菌注射整形的患者也報告說偏頭痛症狀緩解了。

這一神奇的現象引起了醫生們的關注，他們一邊忙著為偏頭痛患者開出「借來的」藥物處方，一邊迫不及待開始了對這些藥物的研究。最終他們驚訝地發現這些藥物可以從不同的層面作用於大腦和腦幹，降低大腦皮層和疼痛傳導通路的興奮性。

後來，FDA先後批准了五種與此有關的藥物用於偏頭痛的治療。盡管在臨床應用中，藥物本身只對45%左右的病例有效，而且還伴隨一系列副作用，但這一神奇的發現給科學家帶來了對抗偏頭痛的新思路——從阻斷疼痛信號入手預防偏頭痛。

自源頭扼殺偏頭痛

加州大學舊金山分校（UCSF）的彼得·戈德比（Peter Goadsby）教授是偏頭痛領域的專家，過去三十年，他都專注於探索預防偏頭痛的良方。為了達成這個目標，他鑽研了三叉神經系統，在此之前人們已經知道這個神經系統是大腦中主要的疼痛通路。動物實驗表明，在三叉神經系統中，過分活躍的細胞會對外界刺激做出反應，釋放出傳導疼痛信號和導致偏頭痛症狀的化學物質。

戈德比教授觀察到，偏頭痛患者的血液中有一種叫降鈣素基因相關肽（CGRP）物質的表達水平很高。進一步研究後發現，這是一種神經遞質，具有啟動、調節、傳遞偏頭痛信號和增強中樞神經敏感性的作用。當頭痛發作時，CGRP由神經傳導路徑上的一個神經細胞釋放，再逐步激活下一個神經細胞，試驗表明向偏頭痛患者注射CGRP會誘導偏頭痛的發生。

▲CGRP會導致偏頭痛（圖片來源：Molecular Medicine）

遵循這個思路，科學家們嘗試通過靶向CGRP受體，阻斷疼痛傳導，來預防偏頭痛。令人興奮的是，這個嘗試獲得了成功！在一項研究中，首款獲批上市的CGRP藥物Aimovig（erenumab-aooe） 使超過四分之一接受治療的患者偏頭痛發作天數減少了50%，甚至更多。

CGRP通路的發現和驗證開創了預防偏頭痛的新機制。國際頭痛協會主席、梅奧診所的神經科學家大衛·多迪克（David Dodick）認為CGRP是迄今發現的對抗偏頭痛的最佳靶標之一。迄今為止，FDA已經批准了三款靶向CGRP本身或其受體的抗體新藥，包括：諾華（Novartis）和安進（Amgen）共同開發的Aimovig（erenumab-aooe）、梯瓦（Teva）的Ajovy（fremanezumab-vfrm），以及禮來（Eli Lilly）的Emgality（galcanezumab-gnlm），它們均在預防偏頭痛發作和減少頭痛發作天數上帶來顯著療效。

未來：從頭痛到無痛

近年來，偏頭痛領域的藥物研發正在變得越來越火熱。就在前不久，FDA批准禮來5-HT1F受體激動劑Reyvow（lasmiditan）片劑上市。Reyvow是近二十年來上市的首款針對血清素的「地坦」類藥物，與目前主流治療偏頭痛的曲坦類藥物相比，Reyvow具有獨特的作用機制，在緩解偏頭痛的同時不會造成血管收縮，滿足了偏頭痛患者未竟的醫療需求。

▲Lasmiditan分子結構式（圖片來源：Anypodetos [public domain]）

然而，當我們為新療法感到興奮之餘，也不能忽視偏頭痛所帶來的依然沉重的負擔。據統計，全世界範圍內數以億計的患者正在遭遇偏頭痛的困擾，大量患者因偏頭痛而影響工作、學習和生活。與此同時，偏頭痛也造成了極大的社會和醫療負擔，在美國員工每年因偏頭痛請假天數約為1.13億天，間接造成損失高達130億美元。

我們慶幸現代醫療為偏頭痛帶來了科學的藥物和療法，但偏頭痛領域仍然存在許多未解之謎和為滿足的醫療需求去探索和研究，我們期待著人類徹底擺脫偏頭痛的那一天早日到來。

參考文獻：

[1].Weatherall M W. The migraine theories of Liveing and Latham: a reappraisal[J]. Brain, 2012, 135(8):2560-2568.

[2].Borsook E B D, May A, Goadsby P J, et al. The Migraine Brain: Imaging Structure and Function[J]. Allergologia Et Immunopathologia, 2012, 38(2):92-98.

[3].Koehler P J, Isler H. The early use of ergotamine in migraine. Edward Woakes’ report of 1868, its theoretical and practical background and its international reception[J]. Cephalalgia, 2010, 22(8):686-691.

[4].顱上開孔治偏頭痛的迷思是怎麼流傳百年的？May 3 2018，from https://www.guokr.com/article/442920/

[5].不粗不細說偏頭疼， April 20，from https://songshuhui.net/archives/34547

[6].杜艷芬, 王紀佐. 偏頭痛發病機制研究進展[J]. 中國臨床神經科學, 2002, 10(3):314-317.

[7].Edvinsson L, Haanes K A, Warfvinge K, et al. CGRP as the target of new migraine therapies — successful translation from bench to clinic[J]. Nature Reviews Neurology, 2018, 14(Suppl. 1):1.

[8].Tfelt-Hansen P C, Koehler P J. One hundred years of migraine research: major clinical and scientific observations from 1910 to 2010.[J]. Headache the Journal of Head & Face Pain, 2011, 51(5):752-778.

[9].抑制敏感神經，預防偏頭痛 Feb 27 2017，from https://huanqiukexue.com/a/guandian/zhuanlan/_jiankangkexue___THE_SCIENCE_O/2017/0227/27003.html

版權說明：本文來自藥明康德內容團隊，歡迎個人轉發至朋友圈，謝絕媒體或機構未經授權以任何形式轉載至其他平台。轉載授權請在「藥明康德」微信公眾號回復「轉載」，獲取轉載須知。