非藥物干預|在阿爾茨海默病臨床前期的應用現狀及展望

最近，《中華神經醫學雜誌》刊登了由首都醫科大學宣武醫院韓瓔教授團隊撰寫的專家述評《非藥物干預在阿爾茨海默病臨床前期的應用現狀及展望》，該文詳細闡述了阿爾茨海默病（Alzheimer’sdisease, AD）臨床前期的非藥物干預研究進展，為今後開展AD早期非藥物干預提供了借鏡和思路。以下是述評重點（需要原文全文的請留言）：

阿爾茨海默病（Alzheimer’sdisease, AD）是一種以進行性認知功能障礙為特征的中樞神經系統退行性疾病，也是引起老年癡呆最常見的病因。流行病學調查顯示，全球約4700萬人罹患癡呆，預計到2050年，癡呆患者將增加至1.31億[1]。中國60歲以上老年人癡呆的患病率為5.30%[2]。近年來，國內外開展的一系列靶向清除或減少Aβ沉積的臨床試驗並未顯著改善AD患者的認知功能，甚至出現各種副作用[3]。因此，研究者提出將AD的診斷和干預逐步前移至癡呆前期輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment, MCI）階段，甚至更早的臨床前期階段[4,5]。處於AD臨床前期的患者完全沒有臨床症狀或症狀極輕微，腦細胞功能仍然保存，基於神經可塑性和腦與認知儲備原理，針對臨床前期進行干預可能維持和提高認知功能[6]。因此，AD臨床前期為修飾AD疾病進程提供了重要的「時間窗」。

近年來，越來越多研究者開始關註AD非藥物干預領域。對於AD臨床前期開展非藥物干預具有三個優勢。首先，AD的發病機制尚不明確，各種假說，如淀粉樣瀑布學說、神經免疫、炎症、氧化應激等均被證實與AD發病密切相幹[7]。龐雜的發病機制提示採用單一靶點藥物治療具有局限性，而聯合多種非藥物干預手段的多靶點、綜合性防治可能是AD治療的有效策略。其次，一級預防研究發現，血管性以及生活方式相幹危險因素與AD發病有關，大約1/3的AD患者發病歸因於可修飾性的危險因素[8,9]，通過減少這些危險因素可以降低AD發病風險。例如，較高水平的體育鍛煉可降低AD風險[10]。最後，與藥物干預相比，人群對於非藥物干預的接受度高，有利於推廣和應用。因此，在AD臨床前期開展非藥物干預意義重大。

主觀認知下降（subjective cognitive decline, SCD）被認為是AD高危因素[11,12]，重視AD臨床前期的SCD，是AD三早預防的關鍵[13,14]。本文針對AD臨床前期SCD人群非藥物干預的研究進展闡述如下，並對今後的研究進行展望。

一、單領域干預

（一）正念冥想療法

正念冥想療法正逐漸成為AD患者管理中一種有效的和具有臨床應用前景的非藥物干預手段。正念療法指的是採用冥想訓練的方式，強調將個人的注意力有意地集中於當下，個體以接受和不加批判的態度來對待當下的內心體驗。研究發現，長期應激狀態、睡眠障礙、焦慮及憂鬱等與認知下降和AD發病有關。正念冥想療法可通過一系列情感和注意力調節策略實現對大腦生理及神經心理的調節，讓參與者有效緩解壓力、改善負面情緒、提高睡眠質量和增加幸福感，從而起到延緩認知功能下降的作用[15]。

研究證實，正念冥想療法能夠改善SCD患者的認知功能，並且這種認知獲益可維持至少6個月[16]。採用正念減壓療法後發現，伴有顯著焦慮情緒的SCD患者可有效提高記憶功能並緩解擔憂[17]。此外，通過正念冥想療法，特定腦區的結構和功能也發生了改變。HolzelBK等[18]發現經過8周的冥想治療後，認知正常者的左側海馬、扣帶回後部、顳頂聯合區等腦區的灰質體積顯著增加。研究還發現，冥想可以提高前額葉、扣帶回、島葉、顳頂聯合區的葡萄糖代謝水平[19]，並且增加SCD患者額葉、頂葉的腦血流量[20]。目前，研究者推測，正念冥想療法干預認知功能的神經機制可能是：一方面主要是通過調節精神-心理狀態，如減輕焦慮、憂鬱及改善睡眠質量等間接提高認知功能；另一方面可通過增加腦灰質體積和代謝水平進一步提高腦與認知儲備[21]。

（二）體育鍛煉

縱向研究顯示，高水平的體育鍛煉可以降低認知下降風險。一項Meta分析發現，AD癡呆患者進行單純有氧運動或有氧和無氧聯合運動，均可改善認知功能[22]。另一項系統綜述和Meta分析也證實，規律的體育鍛煉與認知下降程度顯著負相幹[23]。研究認為，體育鍛煉干預認知功能的潛在機制是：通過降低Aβ沉積、維持神經突觸可塑性及刺激神經再生等，從而起到保護神經作用[24,25]。

研究發現，體育鍛煉可直接提高SCD患者的認知功能。Lautenschlager等[26]將170名SCD患者隨機分配至體育鍛煉組和對照組，干預周期為24周，主要檢測AD評定量表-認知分表（Alzheimer’s disease assessment scale-cognitive section, ADAS-Cog）得分的變化。結果顯示，干預後鍛煉組受試的ADAS-Cog得分較對照組改善，並且隨訪18個月後鍛煉組的認知功能仍有中等程度提高。另一項隨機對照研究也證實，經過為期12周的體育鍛煉聯合精神療法能夠顯著提高SCD患者的整體認知功能[27]。但研究者建議，目前仍需要開展大型的隨機對照研究以進一步探索何種運動強度可有效延緩認知功能下降。

（三）認知訓練

認知訓練是指通過對一個或多個認知域（如記憶、語言及執行功能等）以及認知加工過程的訓練來提升認知功能和增加認知儲備，包括傳統基於紙筆化的和基於計算機化的認知訓練。研究指出，認知訓練可以提高認知正常者在特定認知域的表現，如加工速度、執行功能及記憶力等，但是尚沒有充分證據證明認知訓練可以長期阻止或延緩認知功能下降[28]。研究發現，認知訓練也可以提高SCD人群的認知功能。Cohen-Mansfield等[29]將44例SCD患者隨機分配至3個組：健康促進組、認知訓練組和參與策略提升組，經過10周干預後，三組受試的認知功能顯著提高，並且認知訓練較其他兩種干預方法的效果更顯著。一項基於計算機輔助的認知訓練研究發現，經過8周認知訓練，可顯著提高SCD患者認知功能，並降低焦慮情緒[30]。此外，另一項隨機對照研究發現，經過多策略的記憶訓練後，SCD患者的詞語延遲回憶、視空間再認、詞語流暢性測試得分顯著提高，表明認知訓練可同時改善多個認知域功能[31]。部分研究還發現，認知訓練的干預效果可維持至少6個月。值得注意的是，認知訓練的效果可受到教育程度影響，低教育水平者經過訓練後，整體認知功能的獲益更大[32]。綜上所述，認知訓練可作為AD早期的潛在非藥物干預手段。

（四）膳食營養

飲食結構和營養元素與AD發病有關，目前研究較多的膳食結構為生酮飲食和地中海飲食。生酮飲食是一種脂肪比例高、碳水化合物比例低，蛋白質和其他營養素均衡的配方飲食，對AD和癲癇等疾病有一定效果。一項小型的隨機對照研究發現，MCI患者每天服用30g的中鏈甘油三酯（一種生酮飲食），延續6個月，可使腦酮體代謝水平明顯升高，並且升高的酮體代謝與部分認知得分顯著相幹[33]。Neth等[34]納入20例AD風險人群（SCD=11,MCI=9），比較生酮飲食和美國心臟病協會推薦飲食對腦脊液生物學標誌物、神經影像指標和認知功能的影響，結果顯示，生酮飲食組患者的腦脊液Aβ42水平升高、tau水平下降，並且腦灌註和腦酮體水平增高，提示生酮飲食對AD風險人群的認知功能具有潛在保護作用。生酮飲食治療AD的機制可能是：AD患者的酮體攝取功能是正常的，生酮飲食可以升高循環中的酮體含量，進一步糾正下調的能量代謝，提高大腦的葡萄糖代謝水平。此外，地中海飲食提倡多吃蔬菜、水果、豆類、谷物，減少紅肉攝入，推薦食用橄欖油和加工程度較低的食物。研究顯示，長期堅持地中海飲食可有效降低認知下降的風險。一項大型研究共納入51529名年齡範圍在40~75歲的美國男性，通過長期追蹤發現，堅持地中海飲食模式可減少人群的主觀記憶減退[35]。另一項有關地中海飲食聯合高血壓控制飲食的前瞻性研究發現，該膳食模式能夠阻止或延緩無憂鬱症狀的老年人發生SCD的風險[36]。

除飲食結構外，含特定營養成分和具有一定營養保健功能的功能性食品對認知功能也有改善作用。植物多酚、黃酮類化合物、人參皂苷、低聚肽、亞精胺、維生素及多不飽和脂肪酸等，可通過抗Aβ聚集、抗衰老、抗氧化應激、抗炎等作用降低認知下降的風險。一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗發現，與對照組相比，亞精胺組SCD患者的記憶力得到提高，並且具有很好的持續性[37]。

二、多領域干預

相比於單域的非藥物干預手段，同時針對危險因素和AD發病機制的多領域干預模式可能更為有效。Cohen-Mansfield[38]指出，由於AD風險人群具有一定的異質性，故推薦採用多種干預手段聯合應用。Clare等[39]對2315名認知正常老人進行多種生活方式聯合干預，2年後發現堅持健康生活方式，如接受認知刺激、參加社會活動、體育鍛煉、合理膳食以及輕度飲酒有助於維持認知功能。一項為期2年的大型隨機對照研究（FINGER實驗），通過對60~77歲有癡呆風險老人群進行飲食、運動、認知訓練及監測血管危險因素的多領域聯合干預，結果證實，與對照組相比，干預組受試的認知功能得到改善[40]。

三、AD臨床前期非藥物干預的展望

AD是一種多因故舊互作用、共同主導的龐雜疾病，早防早治是關鍵。AD臨床前期概念的提出，為我們充分了解臨床症狀出現前人腦結構和功能整合特征提供了關鍵時期，極大地推進了AD二級預防的相幹研究，為實現AD的早期防治提供了必備的理論基礎。非藥物干預是當前研究的熱點，在未來研究中需注意以下幾點。

（一）積極開展AD臨床前期其他非藥物干預研究

研究證實，其他非藥物干預手段，如光照刺激、益生菌補充及音樂療法等，也具有改善認知功能的潛力。例如，研究發現，光刺激能夠通過視覺和非視覺的門路來調節認知功能。在非視覺路徑中，光照首先通過皮層下結構和邊緣系統，實現對皮層功能的調節。基於小鼠的研究也發現，將小鼠暴露在非侵入性的40Hz閃光下可減少腦內淀粉樣蛋白沉積[41]。最近研究表明，40Hz閃光可通過上調細胞內特定信號通路的磷酸化反應，引起細胞因子（如IL-6、IL-4）表達水平升高，進一步促進小膠質細胞的吞噬作用。因此，在未來的研究中，可嘗試利用光照實現對AD臨床前期患者的干預。

（二）重視多領域聯合干預模式

多領域聯合的非藥物干預模式，因其具有多靶點、綜合性的優勢，理論上比單領域干預模式具有更好的應用前景，也是今後研究熱點。但需要注意的是，目前開展的大型多領域干預研究中，部分研究結果並不理想，這可能與干預方式、干預時間、受試篩選及結局指標選擇等因素有關，今後需進一步規范試驗設計，採用有效干預手段，嚴格篩選受試，盡可能排除實驗中的各種混雜因素。

（三）規范受試納入標準

既往一些非藥物干預研究的結論不一致，可能與受試的異質性較高以及樣本量不足有關。因此，盡可能納入符合AD診斷標準的受試，提高受試的同質性，是開展早期AD臨床實驗的關鍵，有助於研究的靶向性和精準性。Veitch等[42]建議，聯合多種AD相幹的生物學標誌物，如Aβ陽性、海馬萎縮、基線特征及載脂蛋白Eε4等，可以在疾病早期，尤其是臨床前期準確識別生物學上確診的AD以及認知功能下降更快的患者，同時採用敏感的認知結局指標，將有助於減少所需樣本量，提高發現治療效果的機會。根據2018年NIA-AA制定的AD生物學定義，即ATN診斷體系[43]，對於認知正常的個體，只要具備Aβ陽性的生物學標誌物，即標誌著進入AD疾病譜，就可以在臨床前期針對該人群開展非藥物干預。目前，已有一些政府和社會資本合作研究正在開展，通過建立研究框架去識別符合AD臨床前期標準的受試，這些方案旨在最大化獲得臨床結局，並通過創新研究設計，探索敏感的結局指標。

（四）探索干預機制及遠期效應

目前，許多非藥物干預的腦機制尚不明確，在今後的研究中可結合多模態影像學、分子生物學及代謝組學等技術，深入探索不同非藥物干預手段的神經-生理機制，為揭示AD的發病機理提供證據。此外，當前研究多集中於評價非藥物干預對認知功能或其他行為學的短期效應，而忽略了對其遠期干預療效的評估。因此，今後應重視開展縱向研究以評估非藥物干預的長期效應。

總之，對於AD的非藥物干預，需要堅持三個重要原則：早期干預是先決條件；多靶點綜合防治是潛在手段；規范受試納入標準是研究保證。

本文受國家重點研發計劃「重大慢性非傳染性疾病防控研究」專項-阿爾茨海默病的早期診斷新技術研發（2016YFC1306300）及國家自然科學基金項目（61633018、81801052）資助。

參考文獻(略）

圖文編輯：盛燦博士