實戰病例：遇到龐雜共濟失調，該如何診斷？丨臨床推理

對於龐雜共濟失調該如何診斷和辨別診斷？近期Neurology雜誌臨床推理系列報導了一例20歲漸進性不穩的年輕女性患者，一起看看其臨床推理過程吧。

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病例簡介

20歲女性，右利手，在神經內科評估漸進性不穩。10歲起，開始表現愚笨且經常摔倒。腳趾逐漸變成爪狀，需要進行雙側高弓內翻足矯正手術。無感覺、視覺症狀或括約肌障礙。患者的哥哥和雙胞胎姐姐在12歲時均有相似症狀，父母的家族也沒有相似病史。其父母和母親的父母均是堂兄妹（圖1）。進行檢查時，患者的眼球活動範圍廣泛，但追隨運動中斷。眼跳運動正常，無明顯眼球震顫。

圖1 家族譜。圓圈表示女性家庭成員，方形表示男性家庭成員；斜杠表示家庭成員已死亡。有神經系統受累的家庭成員用實心符號表示，沒有神經受累的家庭成員則用開放符號表示。

眼底鏡檢查正常，說話無明顯異常。肌張力、運動功能和感覺檢查均正常。肌牽張反射增強。指鼻試驗顯示雙側過去的手指和意向性震顫。對腿部的檢查發現了錘子腳趾和足部手術留下的疤痕。語氣正常。患者雙側髖關節愚昧無力（MRC六級肌力評分4/5）、髖關節伸展（4+/5）、足內翻（4+/5）、外翻（4+/5）和拇長伸肌（4/5）。膝反射增強，但踝反射不存在。足底反應向上（巴賓斯基征陽性）。腳踝的振動覺減弱。關節位置覺正常。雖然輕觸覺正常，但患者腳部針刺感發生改變。步態稍寬，但可以在沒有幫助的情況下行走。羅姆伯格試驗陰性。

思考問題：

1. 臨床表現有哪些？

2. 辨別診斷是什麼？

辨別診斷

臨床主要表現為小腦共濟失調。在檢查共濟失調時， 有四個方面尤為重要：發病年齡、進展速度、家族史和醫學背景。臨床醫生應檢查小腦外系統受累跡象，以進一步縮小辨別診斷範圍（例如，多系統萎縮的自主神經功能衰竭和帕金森綜合征，或線粒體疾病中的眼肌麻痹）。在這種情況下，腿部無力，踝關節不抽搐，感覺遠端改變，足底向上。

共濟失調的病因可分為遺傳性和後天性。多年來，共濟失調進展緩慢，3個兄弟姐妹的陽性家族史，均能表明是遺傳原因。在這個家族中，缺乏明確的從一代人到下一代人的縱向遺傳，不利於考慮顯性遺傳條件。在家族中觀察到的血緣關係更傾向於考慮隱性遺傳。

與我們的病例不同，獲得性共濟失調的病因更可能出現亞急性或急性發作（如小腦卒中或小腦副腫瘤綜合征），並可能伴有偏側性體征。除共濟失調外，踝反射消失，振動覺受損，末梢無力指向周圍神經病變。神經病變的存在，假設一個統一的原因，進一步縮小了差異。

伴有周圍神經病變的小腦共濟失調可能是多種疾病的表現，包括獲得性原因，如慢性酒精中毒、腹腔疾病、維生素B12、E缺乏，以及副腫瘤綜合征。遺傳原因可以根據相幹神經病變的主要模式進一步分類。因此，神經生理學研究有助於對共濟失調綜合征進一步進行亞分類。主要的軸索神經病變可能伴有遺傳性共濟失調綜合征，包括弗裡德裡希共濟失調、共濟失調毛細血管擴張症、共濟失調伴動眼神經失能、脆性X震顫共濟失調綜合征、無脂蛋白血症白質腦病伴腦幹和脊髓受累、乳酸升高、線粒體失調（例如。，感覺性共濟失調神經病變、構音障礙和眼壓障礙）、小腦共濟失調神經病變、雙側前庭無反射綜合征和脊髓小腦共濟失調（SCA）類型1、2、3、7、10、12、21、23、27和36型。

相反，極少數遺傳共濟失調情況（Charlevoix-Saguenay [ARSACS]型常染色體隱性痙攣性共濟失調，小腦黃瘤病和雷弗蘇姆病）可能表現為小腦共濟失調，伴有神經傳導速度緩慢，主要提示脫髓鞘性神經病。

思考問題：

1. 應對患者進行什麼檢查？

輔助檢查

最初的血液測試正常，包括全血計數、尿素和電解質、骨形態、肝功能、血管緊張素轉換酶、α-甲胎蛋白、植酸、銅、鋅、維生素A和E、抗組織轉谷氨酰胺酶和白細胞溶酶體酶。抗核抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體、類風濕因子、抗磷脂抗體和冷球蛋白的綜合自身免疫篩查均為陰性。梅毒、乙型肝炎和丙型肝炎以及愛滋病毒的血清學測試均為陰性。神經生理學檢查與以脫髓鞘為主的感覺運動神經病一致。患者病情繼續緩慢惡化，她被轉到神經科繼續治療。

思考問題：

1. 還需要做其他檢查嗎？

2. 最有可能的診斷是什麼？

進一步檢查

患者進行了弗裡德裡希共濟失調和最常見的重復擴張（SCAS1、2、3、6、7和17）的基因測試，結果均為陰性。由於核磁共振成像對評估共濟失調患者至關重要，患者接受了腦部MRI檢查，結果顯示上蚓部萎縮、胼胝體變薄、丘腦周圍T2高信號、腦橋粗大、T2線性異常低信號（圖2）。

圖2 （A）軸向T2序列顯示雙側腦橋線性低信號（箭頭）。（B）矢狀T1序列顯示胼胝體變薄（黃箭頭），蚓部萎縮（藍色箭頭）和腦橋粗大（虛線箭頭）。（C）軸向T2顯示丘腦周圍的T2高信號（箭頭）。（D）患者姐姐的左眼眼底照片顯示視網膜神經纖維層增厚。（E）患者姐姐的左眼眼底照片，粉色區域為視網膜明顯增厚的區域。（F）同一左眼的眼光學相關斷層掃描圖像顯示中心凹窩（圖像中心）正常，中心左側視網膜增厚，與上述眼底照片上的粉紅色區域相對應。

考慮到近親關係、伴有脫髓鞘神經病變和錐體束征的小腦共濟失調的臨床表型，以及雙側T2低信號腦橋線性異常的特征性MRI表現，對ARSACS進行了臨床診斷。在兄弟姐妹中進行的基因測試表明，sacsin基因（SACS）中存在c.407-del-CTC純合突變，導致谷氨酰胺和蘇氨酸殘基缺失和賴氨酸插入。

討論

MRI上腦橋線性低信號的存在似乎是ARSACS的敏感指標。當發現視網膜神經纖維層增厚時，這也是ARSACS診斷的有效線索。眼底檢查顯示，光學相關斷層掃描可以用來進一步描述它（圖2）。MRI是共濟失調的關鍵診斷線索（例如，多系統萎縮患者的十字麵包征，脆性X相幹性震顫/共濟失調綜合征患者的小腦中腳的征象，朊病毒病中基底節高信號皮質彌散受限，淺表性鐵質沉著症的低信號小腦和腦幹邊緣）。

在遺傳性共濟失調中，確定遺傳方式可以指導遺傳檢測。遺傳因素導致共濟失調也應考慮在明顯的散發病例中簡單地說，20歲以前出現的遺傳性共濟失調通常是隱性的，而那些在25歲以上的則是顯性的。X連鎖的形式非常罕見。如上所述，任何共濟失調病例的準確表型都是必不可少的，盡管年齡大，Harding在1984年提出的方法仍然有效。例如，SCA6的相對單純的小腦共濟失調，與更龐雜的SCA7形成對比，在SCA7中可能會看到共濟失調以外的神經系統症狀，例如由於黃斑營養不良導致的進行性視力減退。

考慮到共濟失調的遺傳因素在臨床上有相當大的重疊，基於專家組的基因檢測方法通常是首選的。然而，如果患者來自一個特定類型共濟失調流行的地方（例如古巴的SCA2），則可以考慮進行更有針對性的檢測（即針對單個基因）。關鍵臨床特征（如SCA7視網膜變性導致的視力喪失）的存在也可能證明對單個基因而不是全部基因進行測試是合理的。對於顯性遺傳性共濟失調，最初的測試包括三聯體重復擴增（SCA1、2、3、6、7和17），因為它們的流行率很高，如果這些結果是陰性的，就考慮下一代測序（NGS）。重要的是，要認識到當前的NGS技術可能無法檢測未經翻譯的復制。

對於隱性遺傳性疾病，我們目前應努力確定實驗室生物標誌物（如共濟失調伴孤立性維生素e缺乏）或標誌性臨床/放射學特征（例如，大腦性黃瘤病中的肌腱黃瘤、共濟失調毛細血管擴張症中的毛細血管擴張症，或在ARSACS中線性T2低信號腦橋異常）。這些特征有助於縮小辨別診斷範圍。

隱性遺傳性共濟失調最常見的原因是弗裡德裡希共濟失調。此外，最近在22%的明顯散發性遲發性共濟失調患者中發現了RFC1基因三倍體擴增。一些基因更常見於其他疾病（如SPG7，傳統上與遺傳性痙攣性截癱有關）也被證明在突變時表現為共濟失調。然而，當Friedreich共濟失調的檢測結果為陰性，並且入院檢查沒有發現其他的實驗室/放射學標記物，NGS可能會提供有用資訊。

在較龐雜的共濟失調中，應考慮哪個臨床特征是關鍵，例如，在Marinesco-Sjogren綜合征中，尋找導致白內障過早形成的基因可能比尋找共濟失調的遺傳原因更快。了解基因檢測的技術局限性至關重要。對於最初篩查未能確定特定原因的患者，推薦給專科醫院可能很有價值。

醫脈通編譯自：Tarig Abkur, et al. Clinical Reasoning: Complex ataxia. Neurology. 2020;95:1-6. Published on July 6, 2020. doi:10.1212/WNL.0000000000009886.

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