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編者按：今年7月底，北京協和醫院肖新華教授團隊在《中華醫學雜誌英文版》發表了一篇綜述[1]，揭示「腸道菌群-生物鐘」在2型糖尿病發生發展中的作用，對現有相幹文獻進行了非常全面的總結。圍繞該研究相幹發現，我們邀請肖教授進行了專業解析。通過肖教授的精彩講解，我們了解到腸道菌群接受食物調節且存在自身節律震蕩，其與生物鐘相互作用進而調節宿主代謝；在臨床應用中，二甲雙胍作為降糖一線藥物也可通過調節腸道菌群而發揮降糖作用。
《國際糖尿病》：請您概述，從臨床研究和動物實驗兩方面來看，生物鐘雜亂對於2型糖尿病發病的主要影響是什麼？
肖新華教授：由於長期進化，人類已經形成「日出而作、日落而息」的生物節律，這對維持人體健康非常重要。一般來講，晚上睡眠時間大約需要6~8小時，如果強行剝奪睡眠時間，擾亂生物鐘，對人體的傷害非常大。隨著全球經濟發展及工業化進程，約20%的工人從事輪班工作。輪班導致他們的進食和睡眠等生活方式都受到影響，長期處在一種慢性節律雜亂環境中，他們是典型的生物鐘雜亂的例子。研究發現，輪班工作者的肥胖、代謝綜合征、血脂雜亂等患病率顯著高於非工作者或白天工作者，這些都是發生2型糖尿病的高危因素。更有證據表明，輪班工作者患2型糖尿病的風險顯著增加，HbA1c水平更高，血糖控制更差，且輪班工作時間越久，糖尿病發生風險越高。2018年Science Advances上發表的一項研究[2]揭示，一次睡眠不足就會對人體的基因表達和代謝產生特定影響，使組織中DNA甲基化發生特異性改變。進一步的基因和蛋白分析表明，由失眠引發的反應在脂肪組織和骨骼肌中存在差異。睡眠缺乏後，脂肪組織會試圖增加存儲脂肪能力，而骨骼肌蛋白質會降解，處理血糖的骨骼肌蛋白水平發生變化，使葡萄糖敏感性受損。這或許可以解釋為何輪班工作、長期睡眠不足會損傷代謝並對健康不利。
除了作息以外，很多激素的分泌、生長髮育也是有生物節律的。生物鐘系統由位於下丘腦的中央生物鐘和廣泛存在於身體各組織的外周生物鐘組成。生物鐘主要受一些生物鐘基因的控制。動物實驗發現，靶向生物鐘基因突變的小鼠會發生各種代謝異常。比如，核心生物鐘基因CLOCK基因敲除的小鼠表現為糖耐量異常、胰島素分泌異常、高脂血症等；肝臟選擇性敲除生物鐘基因Bmal1的小鼠表現出胰島素抵抗。這些都是來自動物實驗中生物鐘雜亂促進糖尿病發生的直接證據。
《國際糖尿病》：很多研究探討了攝食行為對代謝的影響，生物鐘在其中發揮了怎樣的作用？代謝組織尤其是腸道，其中的腸道菌群與2型糖尿病生物鐘之間存在怎樣的聯繫？
肖新華教授：生物鐘受外界環境和行為因素如睡眠、體力活動和攝食行為等的影響。攝食行為就是我們每天關心的吃什麼的問題，包括攝食內容、攝食量和攝食時間。人類和小鼠都有相對固定的進食時間，如果這個時間長期發生大幅度改變，或者我們吃的食物長期趨向於不健康轉變，比如受西方生活方式影響，現在很多人選擇高油脂的西式化飲食，就會影響包括睡眠、能量代謝等的很多生理過程，也會導致生物鐘雜亂。有研究發現，與正常一日三餐相比，不吃早餐、只吃午餐和晚餐的人胰島素和GLP-1分泌水平較低，胰高糖素水平相對較高，導致整體餐後血糖偏高。因此，長期不吃早餐的人更容易出現高血糖甚至糖尿病。
生物鐘在人體無處不在，作為外周生物鐘器官之一，腸道不僅接收來自中央生物鐘的同步資訊，而且有自己的振蕩器。腸道通過控制腸道蠕動的機械運動、分泌功能、腸道菌群等生理過程，以其自身的節律影響人體，這些生理過程也受進食時間和飲食成分的影響。腸道菌群是人體非常重要的一個「器官」，在腸道上皮屏障的維持、腸道滲透性的調控、宿主固有免疫和適應性免疫的成熟及調節等方面均發揮著重要的作用。腸道菌群根據宿主的周期性攝食周期而改變，且在不同生命階段的腸道菌群構成和功能是不一樣的。研究表明，宿主體內晝夜節律雜亂會影響腸道中的微生物種群。有研究發現，高達20%的腸道菌群的相幹豐度和活性呈現出日變化波動，受到宿主攝食時間的控制。也就是說，攝食行為可能是哺乳動物外周腸道生物鐘和腸道菌群生物鐘的授時因子。因此，腸道菌群和生物鐘是密切相幹、相互影響的，阻斷這一相互作用可能導致代謝性疾病的發生，如肥胖、糖耐量異常和胰島素敏感性改變，這些均與2型糖尿病的發生發展密切相幹。
《國際糖尿病》：在2型糖尿病發生過程中，調節生物鐘的腸道菌群的關鍵介質是什麼？它是如何發揮作用的？
肖新華教授：我們認為，菌群代謝產物在其中起了重要作用。在不同環境下，腸道菌群會產生不同的代謝產物，而這些代謝產物對人體健康發揮著非常重要的作用。有研究發現，高脂飲食會改變腸道菌群的生物節律，最終導致體重增加，同時菌群代謝產物短鏈脂肪酸丁酸鹽的生物節律也會隨之發生變化，這提示丁酸鹽很可能在其中發揮了調控作用。當然，也可能存在其他機制，美國西南醫學中心Lora Hooper團隊去年在Science上發表了一篇文章[3]，證實腸道菌群調控組蛋白脫乙酰酶3節律性地與靶基因結合，進而控制小腸上皮細胞營養攝入、脂肪酸β氧化相幹基因表達的節律性，從而調控脂質代謝的晝夜節律。所以，腸道菌群除了直接通過代謝產物對生物節律產生影響以外，還可能通過調節表觀遺傳進而調節人體代謝相幹基因的節律性。
《國際糖尿病》：文中指出，腸道菌群和生物鐘的雙向關係為腸道菌群導向的治療提供了可能。近年來有研究發現，目前常用的一些降糖藥可能對2型糖尿病患者的腸道菌群有一定的調節和改善作用。二甲雙胍作為臨床上治療2型糖尿病的一線用藥，已有研究表明其可改變腸道菌群。據您了解，二甲雙胍是如何通過腸道菌群來發揮降糖作用的呢？
肖新華教授：現在發現，很多降糖藥物能夠通過調節腸道菌群來發揮降糖作用。比如，不論糖尿病人群還是糖尿病小鼠，服用二甲雙胍後，都可以檢測到腸道菌群的組成發生了明顯變化。有研究證實，二甲雙胍導致2型糖尿病患者腸道菌群發生一些有利性改變，主要是由於它促進了細菌生成某些類型的短鏈脂肪酸如丁酸和丙酸的能力，這些脂肪酸可以通過不同方式降低血糖水平。這也和前面提到的腸道菌群代謝產物可能是「腸道菌群-生物鐘」在2型糖尿病中發生作用的重要調節介質是一致的。實際上，服用二甲雙胍也屬於一種攝食行為改變。近期發表在Diabetes Care上的一項研究[4]利用PET-MRI的精確定位和高軟組織造影，發現二甲雙胍主要通過刺激循環中的葡萄糖運輸到腸腔內排出體外，從而發揮降糖作用。鑒於腸道菌群在腸道上皮屏障的維持、腸道滲透性的調控等方面均發揮著重要作用，腸道菌群是否也參與了這一過程值得我們進一步研究。
參考文獻： 1. Ding L, Xiao XH. Gut microbiota: closely tied to the regulation of circadian clock in the development of type 2 diabetes mellitus. Chin Med J. 2020; 133(7): 817-825. 2. Cedernaes J, et al. Acute sleep loss results in tissue-specific alterations in genome-wide DNA methylation state and metabolic fuel utilization in humans.Sci Adv. 2018; 4(8): eaar8590. 3. Kuang Z, et al. The intestinal microbiota programs diurnal rhythms in host metabolism through histone deacetylase 3. Science. 2019; 365(6460): 1428-1434. 4. Morita Y, et al. Enhanced Release of Glucose Into the Intraluminal Space of the Intestine Associated With Metformin Treatment as Revealed by [18F]Fluorodeoxyglucose PET-MRI. Diabetes Care. 2020; 43(8): 1796-1802.
（來源：《國際糖尿病》編輯部）
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