Nature：重磅！首次開發出免疫躲避的人類胰島樣細胞簇，有望用於治療1型糖尿病

據估計，1型糖尿病影響了160萬美國人，每年花費144億美元。在一項新的研究中，來自美國沙克生物學研究所的研究人員在追求安全有效的1型糖尿病治療方法方面取得了重大進展。通過使用幹細胞技術，他們首次產生了能夠躲避免疫系統的人類胰島素分泌胰腺細胞簇。這些「免疫躲避（immune shielded）」細胞簇移植到體內後，無需免疫抑制藥物就能控制血糖。相幹研究結果於2020年8月19日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Immune-evasive human islet-like organoids ameliorate diabetes」。

圖片來自Salk Institute。

論文通訊作者、沙克生物學研究所的Ronald Evans教授說，「大多數1型糖尿病患者都是兒童和青少年。這是一種歷史上很難用藥物控制的疾病。我們希望再生醫學與免疫躲避相結合，通過用實驗室生成的人類胰島樣細胞簇（islet-like cell cluster）取代受損細胞，按需產生正常數量的胰島素，就可以在這個領域真正發揮作用。」1型糖尿病是一種具有挑戰性的終身疾病，即使是使用自動化設備輸送胰島素來調節血糖，也很難控制。移植來自供者組織的胰島—制造胰島素和其他激素的細胞簇—可以提供治愈的方法，但需要患者終身服用免疫抑制藥物，這就存在嚴重風險。幾十年來，科學家們一直在尋找一種更好的方法來補充丟失的胰腺細胞。根據Evans實驗室的說法，如今，像這樣的胰島素分泌細胞的無器械移植使我們離治愈這種疾病更近了一步。在之前的一項研究中，Evans實驗室克服了這個領域的一個障礙：由幹細胞產生的β樣細胞（beta-like cell）產生了胰島素，但沒有功能。Evans表示，這些細胞沒有釋放胰島素來應對葡萄糖，這是因為它們動力不足。他的團隊發現了一個名為ERR-gamma的基因開關，當開啟時，它就會給這些細胞「渦輪增壓（turbo-charge）」。論文共同作者、沙克生物學研究所高級科學家Michael Downes說，「當我們添加ERR-gamma時，這些細胞就有了它們完成工作所需的能量。這些細胞是健康和健壯的，當它們感受到高葡萄糖水平時，可以提供胰島素。」這項新研究的一個關鍵部分是開發一種在近似人類胰腺的三維環境中生長β樣細胞的方法。這使得這些細胞具有類似胰島的特性。重要的是，該團隊發現一種名為WNT4的蛋白能夠開啟ERR-gamma驅動的成熟開關。這種步驟組合產生了模擬人類胰島的功能性細胞簇：所謂的人類胰島類器官（human islet-like organoid, HILO）。接下來，該團隊解決了免疫排斥的龐雜問題。正常的組織移植需要終身的免疫抑制療法，以保護該組織不被免疫系統攻擊；然而這些療法也增加了感染的風險。受癌症免疫治療藥物成功的啟發，該團隊最初發現檢查點蛋白PD-L1可以保護移植細胞。論文第一作者Eiji Yoshihara說，「通過表達作為免疫阻斷劑起作用的PD-L1，移植的器官細胞能夠躲避免疫系統。」隨後，Yoshihara開發了一種用干擾素γ短時間誘導HILO中PD-L1表達的方法。當移植到糖尿病小鼠體內時，這些免疫躲避的HILO為具有健康免疫系統的糖尿病小鼠提供了持續的血糖控制。Downes解釋說，「這是首個研究表明你可以在沒有基因操作的情況下保護HILO免受免疫系統的影響。如果我們能夠將它開發為一種療法，那麼患者將不需要服用免疫抑制藥物。」在將這個系統推進到臨床試驗之前，還需要開展更多的研究。這種移植的類器官需要在小鼠身長進行更長時間的測試，以確認它的效果是持久的。還需要開展更多的研究工作，以確保它們在人類身上也能安全使用。Evans總結道，「如今我們有了一種產品，它有可能在患者身上使用，有可能在不需要任何設備的情況下在患者身上使用。」參考資料：1.Eiji Yoshihara et al.Immune-evasive human islet-like organoids ameliorate diabetes. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2631-z.2.First immune-evading cells created to treat type 1 diabeteshttps://medicalxpress.com/news/2020-08-immune-evading-cells-diabetes.html