卒中治療進展大盤點：關註新藥，不忘老藥

在缺血性卒中或短暫性腦缺血發作（TIA）之後，即使採用當前指南推薦的治療方法（強化他汀、降壓和抗血小板）和改變生活方式，終生卒中復發、冠狀動脈事件和血管性死亡的風險仍然很高，據估計每年仍有2.5％至4.0％的卒中復發風險。因此，如何進一步降低卒中和TIA等血管事件的發生率任重道遠。本綜述總結了新興治療方法，這些方法已從II期和III期臨床隨機對照試驗（RCT）中顯示出預防卒中的作用。此外，本綜述也概述了卒中一級預防和治療中有效的藥物，這些藥物有望在未來的RCT中進一步應用於卒中二級預防當中。

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單獨抗血小板治療

阿司匹林[也稱為乙酰水楊酸（ASA）]不可逆地抑制血小板環氧化酶，仍然是非心源性栓塞性卒中二級預防最廣泛使用的單一抗血小板藥物。目前，很多RCT顯示，其他抗血小板藥（氯吡格雷、dypridamole、三氟柳、替卡格雷、西洛他唑）或抗凝藥（達比加群、利伐沙班和華法林）在非心源性栓塞性卒中後重大心血管事件或復發性卒中風險預防方面，並不優於阿司匹林。

SOCRATES試驗比較了替卡格雷（可逆性結合血小板P2Y12受體）與阿司匹林對輕型急性缺血卒中或TIA後重大心血管事件的預防作用，研究結果未顯示出替卡格雷優於阿司匹林。但是，替格瑞洛相對於阿司匹林明顯降低了次要終點事件的發生率（估計相對危險度降低了11％）。

雙重抗血小板治療

THALES試驗是一項雙盲、安慰劑對照、國際性、多中心、III期RCT，比較了替格瑞洛聯合阿司匹林與單獨阿司匹林在輕型急性缺血性卒中或TIA後二級預防中的有效性和安全性，重點關註了腦血管動脈粥樣硬化患者，預期在2020年可得到結果。PRINCE是最近發表的前瞻性、多中心、II期RCT，比較了替格瑞洛（180 mg負荷劑量；90 mg，2次/日）聯合阿司匹林（100mg/日）與氯吡格雷（300mg負荷劑量；75mg，1次/日）聯合阿司匹林（100mg/日）的療效，結果顯示前者可以明顯改善急性缺血性卒中或TIA後血小板反應性和降低卒中復發的風險。

盡管另外2項RCT 的結果已證實短期阿司匹林聯合氯吡格雷雙重抗血小板在輕型急性缺血性卒中或TIA中的療效，但這些患者遠期還存在心血管風險，而單一抗血小板藥對這些患者的遠期療效仍有待進一步研究探討。

阿司匹林聯合抗凝治療與阿司匹林單藥治療比較

COMPASS是一項雙盲RCT，比較了低劑量利伐沙班（2.5mg，2次/日）聯合阿司匹林（100mg/日）與阿司匹林單藥對穩定性動脈粥樣硬化性血管疾病患者心血管結局的預防作用，結果顯示聯合治療組療效更佳。在預定義的COMPASS亞組分析中，低劑量利伐沙班聯合阿司匹林對有卒中病史的患者特別有效，缺血性/未定義和致殘性卒中的發生率分別降低了67％和57％。COMPASS的另一亞組分析表明，與阿司匹林單藥相比，低劑量利伐沙班聯合阿司匹林可使心源性栓塞性卒中和來源不明栓塞性卒中（ESUS）的風險降低60％和70％。

低劑量利伐沙班聯合阿司匹林作為一種新的潛在的抗血栓藥，可用於臨床動脈粥樣硬化和既往卒中病史患者的長期二級預防，值得進一步研究。CATIS-ICAD是一項正在進行的試驗，該研究將有近期缺血性卒中或TIA病史（歸因於顱內動脈粥樣硬化）的患者隨機分配至低劑量利伐沙班聯合阿司匹林組或單獨使用阿司匹林，研究結果值得期待。

抑制因子XI用於卒中二級預防

研究顯示遺傳性XI缺乏症的患者心血管事件和靜脈血栓栓塞事件的發生率明顯低於XI活性正常的個體。而嚴重因子XI缺乏症具有預防缺血性卒中的保護作用，而較高的XI因子水平則與高缺血性卒中風險相幹。有研究認為，缺血性卒中發作後循環因子XI的活性與卒中的嚴重程度和不良預後有關。動物實驗得出類似結果：與野生型對照小鼠相比，因子XI基因敲除小鼠對大腦中動脈短暫閉塞期間血管閉塞性纖維蛋白的形成具有更高的抵抗力，腦組織梗死的體積要小得多。孟德爾隨機研究進一步支持XI因子水平和心源性栓塞性卒中和ESUS的風險正相幹，但尚無證據顯示XI因子水平與蛛網膜下腔或腦出血風險之間相幹。

AXIOMATIC-SSP是一項正在進行的國際性雙盲、安慰劑對照、劑量範圍II期RCT，該研究觀察了新型因子XIa抑制劑（BMS-986177）聯合雙重抗血小板治療（100mg阿司匹林和75mg氯吡格雷）在病變部位伴顱內外動脈粥樣硬化證據的卒中患者卒中復發的預防作用。另一項PACIFIC-STROKE試驗是一項國際性、安慰劑對照、雙盲劑量II期RCT，評估了另一口服FXIa抑制劑（BAY-2433334）在急性非心源性栓塞性缺血性卒中患者中的療效和安全性。

強化降脂治療

SPARCL試驗評估了降脂在卒中預防中的作用，結果顯示使用高劑量他汀類藥物（80mg/日阿托伐他汀）可明顯降低近期缺血性卒中或TIA患者復發性卒中和心血管事件的總體風險。SPARCL試驗發布14年後，TST試驗研究者發現，對於近期有缺血性卒中或TIA並有腦血管或冠狀動脈粥樣硬化跡象的患者，使用他汀類藥物把低密度脂蛋白（LDL）膽固醇降到70 mg/dL（1.8mmol/L）以下可明顯降低隨後發生重大心血管事件的風險。

最近的兩項RCTs 表明，PCSK9抑制劑evolocumab和alirocumab對他汀類藥物治療有明顯的附加療效，兩者可使LDL膽固醇進一步降低50％以上並使患有動脈粥樣硬化性心血管疾病或近期心肌梗塞患者的心血管疾病風險進一步降低25％。類似於evolocumab和alirocumab，小干擾RNA治療劑inclisiran通過抑制肝臟PCSK9使動脈粥樣硬化性心血管疾病或有動脈粥樣硬化性心血管疾病同等風險患者（2型糖尿病、家族性高膽固醇血症或10年心血管事件風險為20％）的LDL膽固醇水平額外降低50％。此外，evolocumab和alirocumab均可使有卒中病史亞組缺血性卒中風險降低25％。這些試驗的結果與最近報導的一項大規模的全基因組關聯研究一致。

脂蛋白（a）與急性缺血性卒中患者發生卒中和復合血管事件高復發風險相幹。丹麥一項未經選擇的大型人群研究中，血漿脂蛋白（a）水平升高與缺血性卒中的危險性正相幹。薈萃分析顯示，脂蛋白（a）升高是缺血性卒中的獨立危險因素，特別是年輕卒中患者。

另一個病例對照研究顯示，脂蛋白（a）成為年輕和中年景年人隱源性缺血性卒中的獨立危險因素。脂蛋白（a）水平升高也是顱內動脈粥樣硬化進展和卒中復發風險增加的獨立危險因素。根據全基因組關聯研究和孟德爾隨機研究顯示，脂蛋白（a）與動脈粥樣硬化引起的卒中風險增加相幹，而與總缺血性卒中或心源性栓塞性卒中風險不相幹。進一步的研究顯示脂蛋白（a）可能與動脈粥樣硬化性血栓性血管疾病有關聯。雖然在高血漿脂蛋白（a）患者中，他汀類藥可明顯降低LDL膽固醇水平，但來自大型臨床試驗的證據表明他汀類藥對脂蛋白（a）的血漿水平無影響。

最近的一項薈萃分析表明，他汀類藥治療實際上會增加脂蛋白（a）水平。近期全基因組關聯研究得出相同結論，即他汀類藥治療期間脂蛋白（a）基因遺傳變異與心血管事件有關，而與LDL膽固醇降低的程度無關。

此外，alirocumab抑制PCSK9的同時也降低LDL膽固醇和脂蛋白（a）的水平。目前正在進行的一項雙盲安慰劑對照RCT觀察了alirocumab預防顱內動脈粥樣硬化患者卒中復發的安全性和有效性。靶向脂蛋白（a）合成的反義寡核苷酸療法也有望作為降低脂蛋白（a）介導的殘留心血管風險的治療策略。實際上，一種有效的肝細胞定向反義寡核苷酸脂蛋白（a）抑制劑在II期臨床試驗中未引起安全隱患，其可在高脂蛋白（a）患者中以劑量依賴性方式明顯降低脂蛋白（a）水平。

抑制炎症穩定動脈粥樣硬化斑塊

秋水仙堿是一種針對痛風、白塞病和家族性地中海熱的抗炎藥。實驗數據表明，炎性細胞參與了動脈粥樣硬化的各個發展階段，有研究檢測了循環指標（如高敏感性C反應蛋白），反映動脈粥樣硬化性炎症與血管事件相幹。研究顯示秋水仙堿是緩解動脈粥樣硬化相幹炎症的一種新穎而有前途的治療方法，其作用是通過減輕微管介導的炎症過程介導，如炎症細胞的運動和NLRP3炎症小體的活化。

最近的文獻顯示秋水仙堿可使穩定性冠心病患者獲益，因其可以降低炎症相幹的心肌梗塞和其他心臟結局。最近的試驗還證明了每日低劑量秋水仙堿（0.5-1mg）在ST段抬高型心肌梗死患者中可預防復發性心包炎和減小梗死面積。除標準的二級預防措施外，低劑量秋水仙堿（0.5 mg/日）可以安全且有效地預防穩定型冠心病患者的心血管事件。一項III期國際RCT中，低劑量秋水仙堿（0.5 mg/日）較安慰劑更能降低急性心肌梗死患者缺血性心血管事件的風險。就卒中預防而言，COLCOT試驗顯示秋水仙堿可使卒中相對風險降低74％。最近的薈萃分析也顯示，對於有冠心病史的患者，低劑量秋水仙堿可使卒中風險降低70％。

CONVINCE是一項正在進行的多中心RCT，納入了非心源性栓塞性輕型缺血性卒中或TIA患者，觀察了低劑量秋水仙堿（0.5mg/日）聯合當前的卒中二級預防策略，是否對預防復發性卒中和重大血管事件有額外的療效。

盡管目前的證據不足以支持在缺血性卒中患者中應用免疫調節劑以降低卒中風險或改善功能結局，但通過選擇性調節卒中患者免疫系統來靶向炎症級聯反應已成為一種有前途的選擇。

胰高血糖素樣肽1受體激動劑和其他新型降糖藥

胰高血糖素樣肽1受體（GLP-1R）激動劑是較新的降糖藥。RCT已證明GLP-1R激動劑可使 2型糖尿病和有心血管危險因素患者獲益，其降低卒中風險的療效強於降低其他心血管疾病風險。在REWIND試驗中，隨機接受度拉糖肽治療的患者，其缺血性卒中的風險明顯降低，在隨訪期間出血性卒中的風險無明顯差異，並且在有卒中病史亞組中有類似的趨勢。

最近的薈萃分析顯示GLP-1R激動劑可降低卒中和非致命性卒中的風險。盡管GLP-1R激動劑在改善心血管事件中的療效已部分歸因於這些藥物與膽固醇水平、血壓水平、體重減輕和血小板聚集有關，但這些藥物減少腦血管事件的機制尚未完全闡明。其他類型的新型降糖藥（鈉轉運蛋白2抑制劑和過氧化物酶體增殖物激活的受體-γ激動劑）也似乎可以降低缺血性卒中的風險。IRIS試驗顯示吡格列酮可使非糖尿病伴胰島素抵抗和近期卒中和TIA患者的缺血性卒中風險減少28％。值得注意的是，迄今為止，僅在患有2型糖尿病或糖代謝異常的患者中證明了使用這些新型降糖藥可降低缺血性卒中，在無糖尿病患者中尚在進行中。

血壓管理

盡管RCT的證據為缺血性卒中或TIA後使用降壓藥提供了堅定的支持，但血壓降低程度與缺血性卒中或TIA患者的長期預後尚不明確。SPS3試驗顯示，腔隙性卒中後將收縮壓控制於130mmHg以下，腦出血相對危險度減少63％。此外，薈萃分析顯示血壓降低的程度與反覆發生的腦血管和心血管事件的風險降低呈線性關係。

卒中預防試驗的新方向

從初始腦缺血到開始二級預防策略之間的時間性對於藥物干預的價值至關重要。在急性腦缺血後的幾周內，使用氯吡格雷和阿司匹林雙重抗血小板治療能使患者獲益，但非長期性。

未來的試驗應根據缺血性卒中病因機制亞型考慮治療效果的差異。例如，顱內動脈粥樣硬化在卒中預防試驗中並未被視為單獨的疾病，並且與顱外動脈粥樣硬化疾病一起歸為大動脈粥樣硬化。

但是，有證據表明，顱內動脈粥樣硬化引起的缺血性卒中與顱外動脈粥樣硬化斑塊引起的腦栓塞在病因學上存在差異。在亞洲人群中，顱內動脈粥樣硬化也更為普遍，提示了顱內血管對動脈粥樣硬化的潛在遺傳易感性。與顱外動脈粥樣硬化（主要是動脈-動脈栓塞）的卒中機制相反，顱內動脈粥樣硬化性缺血性卒中的病理生理基礎似乎更為龐雜，包括原位血栓形成血管閉塞、動脈栓塞、灌註不足和分支動脈閉塞。據報導，與顱外動脈粥樣硬化疾病相比，顱內動脈粥樣硬化病灶更穩定，與炎症相幹的動脈粥樣硬化更少。

此外，未來的試驗還應考慮將末端器官損害的影像學和實驗室標記物作為終點。臨床診斷的卒中與影像發現的無症狀性腦梗塞之間的差異不在於發病機理，而在於病變部位和大小。許多無症狀性腦梗死與非特異性症狀相幹，這些症狀在當時並未引起卒中的診斷。最近的多中心RCT證實，無症狀性腦梗塞的發生率至少是臨床缺血性卒中的2到3倍。無症狀性心肌梗塞的診斷可以基於生物標誌物（例如心電圖變化或肌鈣蛋白升高），那麼也應將通過神經影像學檢測到的無症狀性腦梗塞視為結局之一。

小結

當前用於卒中二級預防的藥物包括降壓藥、他汀類藥和抗血小板藥，這些藥物可有效預防復發性卒中，但還需要更多的保護措施（圖1）。在適當設計的RCT範圍內評估針對脂蛋白（a）的反義寡核苷酸和GLP-1R激動劑，以及正在進行研究的其他新型治療方案，可能會為卒中二級預防提供更多治療選擇。

圖1 卒中二級預防新型藥物。ASO-Lp（a）：反義寡核苷酸-脂蛋白（a）；GLP-1R，胰高血糖素樣肽-1受體。

參考文獻：Aristeidis H. Katsanos, Robert G. Hart.New Horizons in Pharmacologic Therapy for Secondary Stroke Prevention Abstract Full Text. JAMA Neurol. 2020; doi: 10.1001/jamaneurol.2020.2494.

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