腫瘤免疫治療生力軍：抗體藥物的創新 |腫瘤周刊

在剛剛過去的幾年里，腫瘤免疫治療無疑是全球醫藥行業的主角。在腫瘤免疫治療中，抗體起到了舉足輕重的作用。抗體藥物的形式和分子大小都不盡相同，比如有單個的免疫球蛋白IgG、抗體藥物偶聯物（ADC）、雙特異性抗體、Fc融合蛋白、放射免疫球蛋白、抗體片段等等。抗體作為藥物用於腫瘤的治療，主要是通過幾種可能的途徑來發揮作用：一是能夠拮抗腫瘤的信號通路，二是將具有細胞毒性的藥物特異性的遞送到腫瘤細胞，就像一枚滿載藥物的精準打擊導彈，三是切斷腫瘤細胞的血液供應，四是增強機體自身的免疫系統來殺死腫瘤。

重磅！PD-L1抗體阿特珠單抗聯合奈米粒白蛋白包載紫杉醇魔力無限

New England Journal of Medicine[IF:79.258]

① 抑制程序性死亡因子1 （PD-1）和PD-L1是治療乳腺癌的有效策略；② 該研究將未治療轉移性三陰性乳腺癌患者隨機（1:1）分配接受PD-L1抗體阿特珠單抗或安慰劑聯合奈米粒白蛋白（nab）-紫杉醇治療；③ 阿特珠單抗或安慰劑聯合nab-紫杉醇的中位無進展生存期分別為7.2和5.5個月；④ 阿特珠單抗或安慰劑聯合nab-紫杉醇的中位總生存期分別為21.3和17.6個月；⑤ 阿特珠單抗或安慰劑聯合nab-紫杉醇分別有15.9%和8.2%的患者發生了導致停藥的不良事件。

Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer2018-11-29,doi:10.1056/NEJMoa1809615

【主編評語】阿特珠單抗聯合奈米粒白蛋白包載紫杉醇治療轉移性三陰性乳腺癌，在治療組和PD-L1陽性亞組中均可延長無進展生存期。（@葉開）

發動雙重攻擊卵巢癌的重磅武器——雙特異性細胞毒性激活劑抗體

Cancer Cell[IF:22.844]

① 雙特異性細胞毒性激活劑抗體（BaCa）可以特異性結合葉酸受體α-1（FOLR1）和死亡受體5（DR5）來激發「順式」和「反式」細胞毒性。② 靶定FOLR1可以使藥物固定在癌細胞上，從而保留和維持高水平腫瘤特異性細胞凋亡。③ BaCa可以限制FOLR1陽型卵巢癌細胞或腫瘤中DR5介導的細胞凋亡激活。④ BaCa抗雙特異性靶向FOLR1和DR5能夠誘導癌細胞死亡。⑤ BaCa抗體優於已報導的臨床試用的DR5激活策略。

A Single-Agent Dual-Specificity Targeting of FOLR1 and DR5 as an Effective Strategy for Ovarian Cancer2018-08-13,doi:10.1016/j.ccell.2018.07.005

【主編評語】雙特異性抗體是腫瘤免疫治療中的新藥物,與常規抗腫瘤藥物相比,具有特異性和雙功能性的優勢,生物學作用效果較好,為腫瘤靶向治療帶來了新的希望。（@葉開）

肺癌新紀元:派姆單抗一線治療戰勝化療

Clinical Cancer Research[IF:10.199]

① 本研究討論總結了利用免疫療法治療轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者的最新研究數據。② 早期肺癌生物標誌物有表皮生長因子受體(EGFR)和間變性淋巴瘤激酶(ALK)的改變，PD-L1的表達和腫瘤突變負擔(TMB)。③ 對於非鱗狀組織患者，三項隨機研究的結果顯示，在標準化療中加入PD-1/PD-L1檢查點抑制劑優於單純的標準化療。④ 派姆單抗單一療法提供了比標準化療更好的結果和更高的安全性。⑤ 總之，免疫治療極大地改善了轉移性NSCLC的一線治療效果。

Immunotherapy for the first-line treatment of patients with metastatic non-small cell lung cancer01-25,doi:10.1158/1078-0432.CCR-18-3904

【主編評語】研究人員表示，約30%的NSCLC顯示出50%以上的PD-L1表達，這也是該試驗的納入標準。但該試驗還排除了有腦轉移和自身免疫病的患者以及服用類固醇的患者，所以本試驗中的患者可能只占臨床中全部患者的10%。研究表明，化療中加入派姆單抗具有統計學顯著和臨床相關的獲益，且不良反應可控。（@葉開）

「強強聯合」顯奇效——洛伐他汀聯合曲妥珠單抗治療癌症

Nature Communications[IF:12.353]

① 多種癌症中表皮生長因子受體HER2高表達，HER2可作為治療腫瘤的靶點和生物標誌物；② HER2在細胞膜表面存在質膜微囊區，與脂筏相關蛋白結合使HER2易被降解，從而降低曲妥珠單抗的療效；③ 微囊蛋白1（CAV1）與質膜微囊的形成有關，常呈高表達狀態；④ CAV1可負調控HER2在細胞膜表面的密度，CAV1可作為生物標誌物進行腫瘤病人篩選；⑤ 洛伐他汀可有效降低體內CAV1的水平，並提高HER2在細胞膜表面的穩定性，從而增加腫瘤對曲妥珠單抗的親和力。

Caveolin-1 mediates cellular distribution of HER2 and affects trastuzumab binding and therapeutic efficacy2018-12-03,doi:10.1038/s41467-018-07608-w

【主編評語】該研究證實了清除微囊蛋白CAV1可增加HER2膜表面分布及其穩定性，成功發現臨床常用的他汀類降膽固醇藥物可作為有效的CAV1抑制劑，並在體內試驗中證實了聯合洛伐他汀可顯著提高曲妥珠單抗的療效。（@葉開）

新型雙特異性抗體藥物或能吸引免疫細胞直接狙殺癌細胞！

Clinical Cancer Research[IF:10.199]

① 協同刺激分子B7-H4在乳腺癌細胞中高表達，在乳腺上皮細胞中不表達；② B7-H4/CD3雙特異性抗體（BsAbs）能夠誘導人外周血單核細胞裂解乳腺癌細胞MDA-MB-468；③ 注射後24小時內BsAb在B7-H4陽性腫瘤部位聚集，信號可持續28天，在B7-H4陰性無BsAb聚集；④ 單次注射BsAb能夠使三陰性乳腺癌異種移植瘤的體積在一周內縮小約70%，該效應可維持到BsAb注射後2周，小鼠沒有出現體重減輕等不良反應；⑤ CD8+T細胞耗竭能夠阻斷BsAb誘導的生長抑制。

A T-cell-engaging B7-H4/CD3 bispecific Fab-scFv antibody targets human breast cancer02-08,doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-3123

【主編評語】該研究結果表明，這種雙特異性抗體可能是治療PD-L1陰性/B7-H4陽性腫瘤或HER2抗體無應答乳腺腫瘤的最佳藥物。（@葉開）

度伐單抗有望成為第三期非小細胞肺癌的治療新標準

Annals of Oncology[IF:13.926]

① III期臨床試驗表明，度伐單抗可延長非鱗狀、鱗狀及IIIA、IIIB期的NSCLC患者的無進展生存期和總生存期，與PD-L1的表達無關；② 度伐單抗已在多個國家獲批用於III期NSCLC的鞏固治療，不受限於PD-L1表達；③ 度伐單抗對於特殊PD-L1陰性患者的總生存率無改善，但也未見明顯副作用；④ PACIFIC臨床研究顯示，接受度伐單抗治療組無進展生存期比安慰劑組顯著延長，治療組的兩年後整體存活率達66.3%，比安慰劑組的存活率高出約10%。

Position of a panel of international lung cancer experts on the approval decision for use of durvalumab in stage III non-small-cell lung cancer (NSCLC) by the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)01-09,doi:10.1093/annonc/mdy553

【主編評語】研究發現，度伐單抗加以標準化療和放射治療在第三期非小細胞肺癌有顯著療效，包括延長生存期和阻慢癌症惡化和擴散。（@葉開）

吡咯替尼或可用於治療HER2外顯子20插入突變的非小細胞肺癌

Annals of Oncology[IF:13.926]

① 外顯子20的插入突變是非小細胞肺癌（NSCLC）患者出現HER2突變的主要原因。② 與阿法替尼相比，吡咯替尼可在體外有效抑制類器官形成；③ 在PDX模型中，吡咯替尼相比於阿法替尼和T-DM1（抗HER2活性的許可藥物），抗癌效果更強，可顯著減少腫瘤負荷，並在給藥6小時顯著抑制pHER2、pERK、pAkt活性；④ II期臨床試驗納入15名HER2突變的NSCLC患者，每日口服400mg吡咯替尼，隨訪結束時的客觀緩解率為53.3%，中位無進展生存期為6.4個月。

HER2 exon 20 insertions in Non–Small Cell Lung Cancer are Sensitive to the Irreversible Pan-HER Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor Pyrotinib2018-12-31,doi:10.1093/annonc/mdy542

【主編評語】吡咯替尼是剛剛獲批上市的治療乳腺癌的口服靶向藥，吡咯替尼的上市具有劃時代意義，對現有的抗HER2靶向治療具有極大的衝擊。這是大陸自主研發的創新藥物，在晚期HER2+乳腺癌的療效上取得了不錯的成績，包括中位緩解時間、總生存期等。這一藥物的上市將延長HER2+晚期乳腺癌患者的生存，為這類患者提供了又一個非常好的治療選擇和治療機會。（@葉開）

奧拉帕尼的跨界之旅——治療乳腺癌轉移患者效果喜人！

Annals of Oncology[IF:13.926]

① 該研究納入302例BRCA突變和HER2陰性乳腺癌轉移患者，隨機接受奧拉帕尼（n=205）和化療（TPC，n=97）；② 奧拉帕尼和TPC組患者總生存率中值為19.3和17.1個月；③ 在奧拉帕尼組，不良事件（AEs）大多為1級或2級，極少患者發生永久性停藥；④ 相比於奧拉帕尼組，TPC組中嗜中性白血球減少症，丙氨酸轉氨酶和天冬氨酸轉氨酶升高，脫髮出現頻率更高（≥5%）；⑤ 奧拉帕尼和TPC組三級以上AEs發生概率為38%和49.5%，治療相關AEs為24.4%和34.1%。

…results: Olaparib versus chemotherapy treatment of physician’s choice in patients with a germline BRCA mutation and HER2-negative metastatic breast cancer01-23,doi:10.1093/annonc/mdz012

【主編評語】雖然中位總生存率在奧拉帕尼和醫生選擇的化療治療中沒有顯著差異，但對於未因轉移性疾病接受化療的患者來說，奧拉帕尼有潛在的優勢。（@葉開）

艾樂替尼治療ALK+肺癌,效果全方位碾壓克唑替尼！

Annals of Oncology[IF:13.926]

① 大多數接受克唑替尼治療的間變性淋巴瘤激酶陽性（ALK+）非小細胞肺癌(NSCLC)在1年內復發，原因是中樞系統（CNS）穿透力差或出現耐藥性突變；② 研究共納入303名患者進行隨機分組，每天接受兩次劑量的艾樂替尼（600毫克）或克唑替尼（250毫克）；③ 其中122例發生CNS轉移，43例有可見病變，46例接受過放療；④ 與克唑替尼相比，艾樂替尼治療CNS進展時間更長；⑤ 在接受過放療的患者中，艾樂替尼的CNS客觀反應率為85.7%，克唑替尼為71.4%。

Alectinib versus crizotinib in treatment-naïve anaplastic lymphoma kinase-positive (ALK+) non-small-cell lung cancer: CNS efficacy results from the ALEX study2018-09-12,doi:10.1093/annonc/mdy405

【主編評語】與克唑替尼相比，艾樂替尼在未經治療的間變性淋巴瘤激酶陽性非小細胞肺癌患者中，表現出更好的中樞神經系統活性，並能夠顯著延遲中樞神經系統進展。（@葉開）

艾樂替尼預防中樞神經系統轉移效果喜人！

Annals of Oncology[IF:13.926]

① 盡管在系統性治療攜帶間變性淋巴瘤激酶基因重排（ALK+NSCLC）的非小細胞肺癌患者取得重大進展，但預防和控制轉移仍是一項挑戰；② 克唑替尼作為ALK+NSCLC首個一線治療藥物，顱內療效不佳，易出現顱內進展；③ 考慮到艾樂替尼在顱內的高而持久的反應性，在許多中樞神經系統疾病患者中，可以合理地避免前期全腦放療或立體定向消融放療；④ 艾樂替尼能夠通過預防或延緩CNS進展的出現而改變ALK+NSCLC的CNS進展的自然病程。

Alectinib as first-line therapy for ALK-rearranged NSCLC: A no-brainer?2018-09-18,doi:10.1093/annonc/mdy415

【主編評語】分析這些研究中中樞神經系統的療效，包括了解對已建立的腦轉移瘤的影響和預防新的腦轉移瘤，對於這些新一代ALK TKIs如何最終有助於管理ALK+ NSCLC患者具有重要意義。（@葉開）

感謝本期日報的創作者：葉開，彩虹，yutouyl，Shirley，尤老師，劉老師

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